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    臨床案例分享:常染色體顯性遺傳的顳葉癲癇
    2021-08-02

    臨床案例分享:常染色體顯性遺傳的顳葉癲癇

    關鍵詞:案例分享  顳葉癲癇 三代家系

    建議閱讀時長:7分鐘

    1月25日(周四)下午五點,賽?;虻姆渡荷豪蠋熢凇富虼笾v堂—神經科研與臨床」群內,分享了一個關于【常染色體顯性遺傳的顳葉癲癇】三代家系基因檢測的經典案例,以下是分享內容(有部分刪改)。


    一. 案例背景

    賽?;蛴?016年9月收到來自北京天壇醫院的1份癲癇家系樣本,該家系祖孫三代中均出現了癲癇患者。到底是什么原因引起的?后代中會不會還會出現?這些問題已經困擾了這一大家庭多年的時間。經其主治醫師的介紹,患者們選用了全外顯子組測序,現將該家系基因檢測結果做一小結。


    1.  患者家族史如圖:

    該家系中共包含祖孫三代,Ⅰ2,癲癇病史47年,發病年齡為15歲,表現為睡眠中出現的全面強直陣攣性發作(GTCS);Ⅱ2,38歲,15歲起病,共2種發作形式,第1種為發作性雙側高調耳鳴或聞及模糊耳語,持續數秒至1min,隨后緩解,此種發作次數較少,間隔不固定;第2種為夜間睡眠中突發的GTCS,持續數分鐘;Ⅱ3,9歲開始發病,也表現為睡眠中的GTCS,沒有聽覺、視覺癥狀或發作前后的語言障礙、精神癥狀。Ⅲ1,15歲出現首次發作,表現為GTCS,1年內共發作3次,均在凌晨睡眠中;Ⅲ2,現今2歲,是否會出現癲癇發作情況未知。


    2.  基因檢測目的:

    1) 明確該家系致病基因;

    2) 輔助選擇合適醫療措施;

    3) Ⅲ1后代生育建議;Ⅲ2是否攜帶。


    3.  基因檢測:

    入組患者:Ⅰ1,Ⅰ2,Ⅱ2,Ⅱ3,Ⅲ1,Ⅲ2.

    基因檢測方式:家系全外顯子組測序;全外捕獲試劑:安捷倫V6


    4.  全外顯子組測序數據產出情況:

    Clean reads:過濾后獲得的Clean reads 數量
    Clean bases:過濾后數據的總堿基數,以G為單位
    Q30:Phred 數值大于30的堿基占總體堿基的百分比
    GC:G/C堿基數占總堿基數量的百分比


    二. 生物信息分析

    該病例于2016年9月進行測序和分析,選用參考基因組為hg19(現已更新為hg38)。


    三. 數據結果解讀

    各樣本檢出變異經統計分析和多個數據庫對比,排除了各類低風險變異,并針對臨床表型進行排查,最終定位于關鍵基因突變LGI1。 一代測序驗證結果顯示,該家系中的所有患者均攜帶該變異,而正常人中該位點均為野生型,即符合家系共分離。

    生信分析結果顯示:LGI1基因,共有8個外顯子,本次檢測發現其第95537345位,第4個外顯子處發生T堿基缺失,為雜合性移碼突變,造成其編碼的蛋白于134蘇氨酸處發生移碼。

    結論:根據《ACMG遺傳變異分類標準與指南》,變異符合“致病性突變”:1個PVS1+1個PM2+1個PP1。最終定義LGI1基因的該變異位點為可以解釋患者表型的致病性變異。

    LGI1基因編碼一種富含亮氨酸重復序列的分泌蛋白。從神經突觸前分泌的此蛋白與神經突觸后分泌的另一種蛋白ADAM22結合。結合ADAM22的結果可能是通過在突觸后引起谷氨酸受體亞基的變化而改變細胞內信號在突觸后興奮性降低。在 LGI1 基因突變的大鼠模型中,突變型 LGI1 蛋白不能和 ADAM22 結合,并表現出蛋白不穩定性和/或不能正常分泌特性,提示功能缺失所造成基因單倍型不足可能是基因突變致病機制之一。

    Kalachikov等最早通過對5個ADPEAF家系進行關聯分析,將其共同的致病基因定位到富亮氨酸膠質瘤失活蛋白1(leucine leucine-rich glioma-inactivated 1, LGI1)基因,其外顯率約為71%。后續研究證實在不同人群ADLTE患者中均存在LGI1基因突變。2010年國際抗癲癇聯盟(ILAE)推薦將LGI1列入ADLTE遺傳學檢測項目。但中國ADLTE患者中尚未發現LGI1基因致病性突變。我們通過對一個ADLTE家系進行全基因組遺傳學研究,發現了國內首個LGI1基因致病性突變,對其臨床表現及基因特點進行探討。

    (此段摘自:李承玉, 楊華俊, 呂瑞娟, 等. 中國常染色體顯性遺傳顳葉外側癲癇一家系的臨床特征和全外顯子測序分析 [J]. 中華內科雜志,2018,57( 1 ): 44-47)

    所以對于該家系患者來說,采用家系全外顯子組測序的技術手段檢測出LGI1基因變異,變異的致病性符合《ACMG的遺傳變異分類標準與指南》中的關于“致病的結論”;家系患者中均攜帶該致病位點的雜合變異,正常人均為野生型,符合常染色體顯性遺傳的遺傳模式;LGI1基因已報道的案例中患者對應的疾病表型與該家系患者的高度相符。進而從遺傳病數據解讀的角度來說,可以確定LGI1基因的c.402_402delT為該患者家系的致病變異。

    那我們再來看看在已確定這個必要性的前提條件的基礎上,基因檢測給這個患者的家庭帶來了什么呢?

    首先我們來看一下對于患者家庭來說,非常重要的一項,即后代的生育建議的科學依據。Ⅲ1患者,攜帶雜合致病變異,常染色體顯性遺傳的疾病,無論生男孩女孩,其將致病基因變異傳遞給后代的概率均是50%。所以Ⅲ1在后代生育小孩時,定要做一下產前檢測,以確定胎兒是否攜帶該致病變異。

    Ⅲ2,現今2歲,基因檢測結果發現其未攜帶導致該家系患病的致病基因變異, 那么排除環境因素的影響,其在今后患ADLTE疾病的概率微乎其微,故而不存在將該致病基因變異遺傳給后代的可能性,解除了該家庭的后顧之憂。

    那么對于該家庭患者的疾病的治療和預后,基因檢測的結果告訴了我們什么信息呢?現有文獻報道顯示,攜帶 LGI1 突變的患者總體預后相對良好,避免了對患者進行冗長復雜的手術前評估,有利于治療策略的優化;在藥物治療中,LGI1相關的 ADLTE在停藥后容易復發,明確的預后判斷有利于患者服藥依從性的改善。

    此外,雖然LGI1基因已明確是ADLTE的致病基因,但是國內尚未有過相關的案例報道。且檢測到的c.402_402delT的致病位點,在已有的LGI1數據記載中并未有過報道。故該基因檢測不僅明確了該家庭的致病基因,也擴充了關于LGI1基因變異位點的數據庫信息。該篇病例報道已由李承玉等老師撰寫,并已在中華內科雜志2018,57( 1 )上見刊發表。


    詳見:

    李承玉, 楊華俊, 呂瑞娟, 等.  中國常染色體顯性遺傳顳葉外側癲癇一家系的臨床特征和全外顯子測序分析 [J]. 中華內科雜志,2018,57( 1 ): 44-47.DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2018.01.008.



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