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    一例嵌合案例的討論
    2021-08-02

    一例嵌合案例的討論

    近期,賽?;虻耐跣《┦吭凇富蚺c醫療和健康」論壇上分享了一例嵌合案例,并得到了其他老師的討論反饋,現將內容摘錄整理并分享給大家參考。


    案例內容(由王小冬博士分享)

    病例介紹:

    患者,女,8月齡,因嘔吐、腹瀉、發熱精神差1天入院(2017.12.19)。

    既往史:

    患兒3月前因肺炎于山西大醫院住院時查體發現患兒豎頭不穩,不能翻身,四肢肌張力高,頭圍發育明顯落后于實際月齡,診斷為小頭畸形運動發育落后。

    2月前因曾從床上摔下,發熱、抽搐半天,就診于山西兒童醫院重癥醫學科,診斷為抽搐原因待查:顱內感染?;遺傳代謝行疾?。壕€粒體腦肌???支氣管肺炎;小頭畸形,急性腎損害,入院后給予抗感染、脫水、鎮靜對癥支持治療,患兒未再抽搐。

    個人史:

    患兒系第7胎第2產,足月剖腹產,出生體重2.7kg,生后人工喂養,目前豎頭不穩,不會獨坐,不會爬,不會認人。按時接種卡介苗,乙肝疫苗,百白破疫苗,脊髓灰質炎疫苗,麻疹疫苗。

    家族史:

    母親有癲癇病史,現規律服藥(卡馬西平等),有戊肝病史,未予治療。父及姐姐均體健,否認家族中其它遺傳病史及傳染病史記載。

    臨床診斷:

    全面性發育落后,小頭畸形,遺傳代謝???癲癇?

    重點關注疾?。?/span>

    運動智力發育落后、小頭畸形、癲癇、線粒體病

    查體: 

    體溫,37.4℃,頭圍38cm,神志清,精神差,頸抵抗陰性,雙側瞳孔等大等圓,直徑0.3cm,對光反射靈敏,咽充血,呼吸34次/分,雙肺呼吸音粗,可聞及痰鳴音及少許水泡音,心率114次/分,心音有力,律齊,腹軟,腸鳴音正常。四肢肌力大致正常,肌張力略高,克氏征、布氏征陰性,雙側巴氏征陰性。

    輔助檢查:

    血生化:丙氨酸氨基轉氨酶299U/L,門冬氨酸氨基轉移酶253U/L,γ-谷氨?;被D移酶12U/L,尿素6.1mmol/L,肌酐55μmol/L,電解質:總二氧化碳19.9mmol/L,鉀3.85mmol/L,鈉147.4mmol/L,氯111.5mmol/L,鈣2.42mmol/L,葡萄糖6.64mmol/L,乳酸脫氫酶1171U/L,肌酸激酶5605U/L,肌酸激酶-MB同工酶活性268U/L,α-羥丁酸脫氫酶737U/L。血系列:白細胞計數7.44×10^9/L,中性粒細胞百分比48.3%,中性粒細胞絕對值3.60×10^9/L,紅細胞計數4.49×10^12/L,血紅蛋白濃度109g/L,血小板計數282×10^9/L,C反應蛋白21.36mg/L。血氨37.9μmol/L。乳酸0.64mmol/L。心肌標志物:肌鈣蛋白I0.009 ng/ml,肌紅蛋白179.10 ng/ml,肌酸激酶-MB同工酶質量33.56 ng/ml。同型半胱氨酸7.0 μmol/L。血尿代謝篩查無顯著異常。

    染色體、遺傳代謝病篩查、VEEG正常。


    2017. 9. 13 診斷:

    1. 左側側腦室旁急性期梗死。

    2. 右側側腦室旁陳舊性病灶,腦室旁白軟化癥可能。

    3. 雙側額,頂,枕葉陳舊性出血灶。

    4. 胼胝體膝,體及壓部纖細,考慮胼胝體發育不良。

    5. 右側額部硬膜下血腫(陳舊性)。


    頭顱核磁:

    雙側基底節區(右側為著)及右側背側丘腦腫脹,左側大腦半球體積小,左側額顳頂部腦外間隙增寬合并硬膜下積液。顱內多發異常信號影。


    CT:

    2017.12.12診斷:腦發育不良,結節性硬化可能。


    WES trios 基因檢測結果發現 COL4A1, chr 13: 110176911, NM_001845.5:exon34:c.2843G>A(p.Gly948Asp) 位點的雜合變異。

    根據ACMG判定標準:PS2+PM2+PM5+PP3, 該變異評級為疑似致病性變異。

    PS2: 患者為新發變異,且無家族史。

    PM2: ESP、千人數據庫、gnomeAD等數據庫中正常對照人群中未發現的變異。

    PM5:新的錯義突變導致的氨基酸變化,該變異未曾報道,但是在同一位點,Gly948Ser已經有過報道。

    PP3:多種統計方法預測出該變異會對基因或基因產物造成有害的影響。


    然而,仔細分析.vcf文件,我們發現:

    實際情況懷疑是母親嵌合(生殖細胞和體細胞)的情況發生。并且仔細查看病歷記錄,發現母親的臨床表現較患者輕,為輕度的癲癇發作。

    重新調整后,結合ACMG判定標準:PM2+PM5+PP3, 該變異的評級為臨床意義未明變異。 

    查看該位點的bam文件,及sanger測序峰圖都提示嵌合情況的發生。


    我們再來看看臨床的吻合程度(表中紅色部分為與患者高度吻合的表型):

    COL4A1相關疾病譜包括:嚴重程度不同的小血管腦疾病,包括腦裂畸形;眼睛缺陷(視網膜動脈迂曲,Axenfeld-Rieger異常,白內障)和全身系統性病變(腎受累,肌肉痙攣,腦動脈瘤,雷諾現象,心律失常和溶血性貧血)。在影像學研究中,小血管性腦病表現為彌漫性腦室周圍白質腦病,腔隙性梗死,微出血,血管周圍間隙擴大和深部腦內出血。臨床上,小血管腦疾病表現為嬰兒輕偏癱,癲癇發作,單次或復發性出血性中風,缺血性中風和偏頭痛先兆。腦畸形(通過CT或MRI檢測可檢測到腦內充滿液體的腔),通常表現為嬰兒偏癱,癲癇發作和智力殘疾。神經系統臨床癥狀的范圍隨著嚴重程度和發病年齡而變化,具有較寬的家族內異質性。通常情況下,受累者可能會出現小兒偏癱,癲癇,智力殘疾,肌張力障礙,中風和偏頭痛。


    對于該位點變異的致病性,我們期待與臨床專家的結合共同進行進一步的討論。


    討論內容

    (以下討論內容均來自于“基因與醫療和健康論壇)

    論壇用戶_李偉:

    一例嵌合案例的討論引出的col4a1基因,我們從兒科患者談起(腦血管病專欄),支持你的病例。

    王小冬回復:

    所以您從臨床的角度,認為這個患者的癥狀符合col4a1基因變異引起的腦血管問題了?那您認為患者的母親的低比例嵌合與其癥狀較輕(僅表現為癲癇)有關系嗎?


    論壇用戶_張占輝:

    大家針對嵌合體的檢測,有沒有更好的方法?期待protocol砸過來。

    論壇用戶_wagnxiaoqing回復:

    從方法學角度,建議用ddPCR,原則上可以精確確定突變的比率和真實性。


    論壇用戶_82036949:

    可以取不同組織檢測。


    論壇用戶_沈亦平:

    這仍然應該是de novo的一種情況,事實上很有一部分de novo 變異是從mosaic父母之一傳遞下來的,而父母的這一mosaic變異是de novo. 可以考慮PS2仍然適用。這是很有興趣的,大家可以討論一下。

    王小冬博士回復:

    如果提供了姥姥姥爺的一代驗證結果,是不是可以證明為de novo, 而使用PS2了呢?我從來沒有想到過可以用"上一代的新發"來作為PS2呢。


    論壇用戶_王夏:

    You can use PM1 for this variant because it affects Gly-X-Y triple helix domain which is a well known mutation hot spot in not only COL4A1 protein but other collagen proteins. You may also use PP2. Collectively I think this variant is a likely pathogenic one. Good case.

    王小冬博士回復:

    如果提供了姥姥姥爺的一代驗證結果,是不是可以證明為de novo, 而使用PS2了呢?我從來沒有想到過可以用’上一代的新發‘來作為PS2呢。PP2這個evidence我不怎么會用。

    論壇用戶_王夏回復:

    主要還是用 Gly-X-Y triple helix domain,比較強的證據了。

    論壇用戶_沈亦平回復:

    不僅可以用上一代的新發作為de novo的證據, 你也能用別的病人中確認的新發證據作為用PS2的依據。

    王小冬博士回復:

    我們在一個case report中看到一個位點變異,給出了PS2(de novo), PM2 (low MAF), PP3(software prediction)證據,判讀為LP的位點。我們的病例中看到相同的變異位點,可以用PM1(co-segregation)嗎?PP5可以用嗎?


    后續更新

    北京天壇大學神經病學中心的李偉教授近期也在基因與醫療和健康論壇上分享了一例ACMG評級疑似致病變異,但臨床強烈支持COL4A1基因突變致病性的病例,

    鏈接如下(http://www.genemedhealth.com/forum.php?mod=viewthread&tid=467&extra=),各位老師可將鏈接復制至瀏覽器查看。


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