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    最新中國West綜合征隊列研究中的新發候選基因
    2021-08-02

    最新中國West綜合征隊列研究中的新發候選基因

    兒童癲癇腦病是一組嬰幼兒期或兒童期起病的以多種嚴重的癲癇癥候群為特征的神經系統功能紊亂性疾病。癲癇腦病的特點包括:發作類型多樣,腦電圖頻繁的癇性放電以及精神運動發育遲滯或倒退。癲癇腦病包括許多與年齡相關的、具有特定的發作形式、腦電圖、神經系統功能的癲癇綜合征,如Ohtahara綜合征、早期肌陣攣癲癇腦?。?/span>EME)、嬰兒惡性游走性部分性發作(EIMFS)、West綜合征、Dravet綜合征、肌陣攣-失張力癲癇、Lennox-Gastaut syndrome(LGS)綜合征等。

    癲癇腦病的病因有六大類,分別為遺傳性、結構性、感染性、免疫性、代謝性以及未知病因。其中,遺傳因素在癲癇的病因學中起重要作用,約占整體病因的30-40%。目前在OMIM數據庫中已經收錄的早發嬰兒型癲癇性腦病(EPILEPTIC ENCEPHALOPATHY, EARLY INFANTILE,EIEE)共有65型。EIEE關聯基因主要是與離子通道和神經遞質相關的經典基因,比如CDKL5, ARX, KCNQ2, STXBP1, SCN1A, PCDH19等。近年來隨著NGS技術的發展,新的EIEE致病基因不斷的被發表出來。EIEE是一類遺傳異質性極強的疾病,在經典基因之外,其它已知基因占比非常低,普遍認為仍有大量致病基因有待挖掘。國際合作組織Epi4K連續于2013、2014年在Nature、AJHG發表癲癇腦病全外顯子測序數據:2013年Nature文章納入264例癲癇腦病患者,2014年AJHG文章在上一篇的基礎上增加至356個核心家系,除了檢測到經典的癲癇腦病致病基因突變,在5個患者中還檢測到了DNM1de novo變異,鑒定了一個新的致病基因,并提供了大量的候選基因。

    中南大學湘雅醫院兒科擁有國內領先的小兒癲癇診療平臺,包括遺傳診斷平臺,對于已經排除全部已知病因的癲癇腦病患者,進行了詳細的臨床數據采集,從中挑選出一組不明原因的West綜合征患者進行了候選基因的研究。West綜合征是癲癇腦病的一種亞型,核心癥狀包括嬰兒期起病、成串或孤立的痙攣發作、發作間期腦電圖高度失律、常伴精神運動發育落后或者倒退,滿足以上全部條件稱為West綜合征,不能完全滿足的稱為嬰兒痙攣癥。研究人員對56個West綜合征核心家系(子父母,trios)進行了全外顯子測序,尋找在家系內符合孟德爾遺傳的罕見變異,研究包括nonsense, missense, frameshift, in-frame, InDel, splice site, start-loss, stop-loss等影響蛋白編碼的變異,并通過Sanger測序進行了驗證。

    研究人員共發現了89個候選基因,33個基因為常染色體顯性遺傳,即在患者中檢測出該類基因的de novo變異;22個基因為常染色體隱性遺傳(1個基因患者為純和變異,21個基因為復合雜合,父母為攜帶者);34個X連鎖,均為男性(33個變異為攜帶者母親遺傳,1個為de novo);沒有候選基因發現在不同的患者中呈現出不同的遺傳方式。89個基因中,X染色體Xp11(10個基因),Xp22(10個基因),Xq13(6個基因)是熱點區域。能夠重現的基因僅有2個:2個患者中發現CD99L2基因相同的非框移缺失,2個患者為TAF1基因不同雜合突變。在這些基因中,查詢OMIM數據庫,發現5個智力障礙相關致病基因,GNB1(mentalretardation, autosomal dominant42, OMIM616973), HUWE1(mental retardation, X-linked syndromic, Turner type, OMIM300706), KMT2D(Kabukisyndrome1, OMIM147920), TAF1(mental retardation, X-linked, syndromic33, OMIM300966), GPT2(mental retardation, autosomalrecessive49, OMIM616281),其中前四個基因的變異符合OMIM報道的遺傳方式,GPT2不符合OMIM報道的遺傳方式(OMIM記錄為常隱的智力障礙,本研究患者為de novo,智力障礙相關基因在神經發育起關鍵作用,可能與癲癇發病相關。

    本次研究中發現的部分候選基因可以在功能上連接到已知基因,如下圖:


    對候選基因與已知基因進行GO分析,可見候選基因與已知致病基因有著高度的功能相關。


    對候選基因進行KEGG分析顯示,候選基因富集在鈣信號通道上。鈣信號通路在癲癇腦病及相關疾病中的重要作用早已被公認。細胞膜上的鈣離子通道以及下游基因突變可以通過影響神經元鈣離子濃度、電生理和下游效應導致癲癇腦病。研究發現了4個內質網上的鈣離子通道基因和2個鈣信號下游關鍵基因。內質網是細胞儲存鈣離子的鈣庫,離子濃度遠遠高于細胞漿,內質網上的鈣離子通道功能紊亂很有可能導致和細胞膜鈣通道功能紊亂相似的功能改變,引發癲癇。同時,鈣離子濃度的改變直接影響下游最重要的鈣調蛋白的活性,鈣調蛋白下游的一些重要的激酶和一氧化氮合酶等參與神經發育調控的基因均可能有導致癲癇的效應,請看下圖:


    綠色:嬰兒痙攣相關致病基因,包括

    receptor-operatedchannel(ROC):GRIN2DandGRIN1

    CaV2:voltage-gated calcium channel: CACNA1A

    PhospholipaseC-beta : PLCB1

    藍色:候選基因,包括

    sarco(endo)plasmicreticulum Ca2+ ATPase2 (SERCA2): ATP2A2

    theryanodine receptor: RYR1, RYR2,and RYR3

    nitricoxide synthase: NOS3

    phosphorylasekinase: PHKA1

    其它通路相關分子

    Calmodulin(CALM) is the most important calcium-binding protein

    GPCR: Gprotein-coupled receptor

    Gq: guaninenucleotide-binding protein

    IP3R:inositol 1,4,5-triphosphate receptor

     

    研究人員還通過其合作者提供的胚胎期和小于2歲的人類大腦表達數據,研究了候選基因與致病基因的共表達關系。下圖中綠色為已知EIEE致病基因,藍色為候選致病基因,部分候選基因與致病基因存在關系較強的共表達模式。候選基因與致病基因編碼蛋白也存在直接的物理性相互作用。


    候選基因與致病基因編碼蛋白有直接物理相互作用,如上圖綠色為已知EIEE致病基因,藍色為候選致病基因。


    以上可見候選基因與已知EIEE基因有著高度的關聯,很可能是新的致病基因,研究人員對全部候選基因進行多方面評估,包括以下幾點:

    1. 多名患者中重復發現

    2. 軟件預測變異對基因功能影響相對更大(CADD

    3. 人類對該基因缺陷的耐受程度相對更差(RVIS

    4. 基因在神經系統中表達

    5. EIEE致病基因共同表達

    6. EIEE致病基因編碼蛋白有物理相互作用

    7. 離子通道相關編碼基因

    8. X蛋白調控相關基因

    9. 老鼠模型中發現有癲癇表現(Mouse GenomeInformatics database


    最終研究認為ATP2A2,CD99L2,CLCN6,CYFIP1,CYFIP2,GNB1,GPT2,HUWE1,KMT2D,MYO18A,NOS3,RYR1,RYR2,RYR3,TAF1,TECTAUBA1等17個基因在諸多方面有相對較強的證據支持其與West綜合征的關聯,作為此次研究的highlight West綜合征候選基因。與之前研究相比,此次研究納入的患者已排除全部已知病因,表型均為West綜合征,入組質量極高,研究人員不僅關注de novo變異,更發現了很多常隱和X連鎖模式的候選基因。作為國內第一個相關研究,湘雅隊列I期患者數量還較少,希望湘雅隊列II期能夠給大家帶來更好的數據,敬請期待!

     

    PS:難治性的癲癇腦病和很多遺傳病一樣,雖然目前沒有根治的方法,可選的治療手段有限,效果不好,但是研究人員強調長程管理的概念,強調要在專業醫療團隊的指導下,為患兒爭取最好的生存質量,在正規的科室就診,合理用藥,定期復診!


    中南大學湘雅醫院兒科團隊

    尹飛  教授

    教授,博士生導師,中南大學湘雅醫院兒科教研室、兒科研究室主任,兒科學教授、主任醫師。湖南省兒科學會主任委員,中華醫學會兒科學分會委員,全國小兒神經學組委員,中國小兒腦性癱瘓康復專業委員會理事,湖南省小兒神經康復協會副理事長。從事兒科臨床、教學和科研20多年,并一直工作在兒科臨床第一線。對兒科領域疾病的診治積累了豐富的經驗,尤其對小兒神經系統和呼吸系統疾病有較深的造詣。先后獲省部級課題6項,省級科研成果獎2項。在國內外期刊發表論文50多篇,主編專著2本,參編著作10多本。

    彭鏡  教授

    教授,博士生導師,湘雅醫院兒科副主任,湘雅醫院小兒神經??浦魅?,湖南省兒童智力障礙研究中心副主任。中華醫學會小兒神經學組委員,湖南省抗癲癇協會侯任會長,湖南省醫師協會腦發育與行為學組組長,湖南省醫學會兒科專業委員會委員兼秘書,湖南省醫學會小兒神經學組副組長兼秘書。長期工作在臨床一線,致力于兒童藥物難治性癲癇、兒童代謝病及兒童神經遺傳病的診治。主持國家自然科學基金3項,省部級課題4項,以第一作者或通信作者發表文章50篇(SCI收錄20篇),主編專著2部、參編8部。獲得湖南省科學技術進步一等獎1項、二等獎1項和湖南醫學科技一等獎2項。

    龐楠  助理研究員

    湘雅醫院兒科助理研究員


    尹飛-彭鏡課題組


    素材來源:Peng et al.(2018) Novel West syndrome candidate genes in a Chinese cohort. CNS Neurosci Ther.Epub.



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