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    ClinGen對于使用ACMG指南中de novo證據的建議
    2021-07-30

    ClinGen對于使用ACMG指南中de novo證據的建議

    在變異致病性評級時,特別是對于無家族史的常染色體顯性遺傳或X連鎖遺傳疾病,de novo變異是一個非常重要的致病性證據,常常成為該變異是否為致病性變異的關鍵決定因素。但是,即便是de novo變異,ACMG的評級標準也不可以濫用。在 2018.4.10-4.14 的ACMG臨床遺傳學年會上,ClinGen對ACMG指南中的de novo證據給出了新的建議:SVI推薦---DeNovo標準(PS2和PM6)- 版本1.0

    01

    序列變異解讀(SVI)工作組根據3個參數提出了一個得分系統,主要用于確定de novo變異證據的強度(ACMG / AMP指南PS2和PM6):

    ●經雙親驗證(確定的de novo)與未經雙親驗證(假定的de novo)

    ●表型一致性

    ●de novo變異患者個數

    為了確定de novo變異證據的強度水平,根據表型一致性和de novo變異狀態(確定或假定),可以對每個具有de novo變異的先證者給予一個分值(表1)。然后將該變異所有de novo的得分合并,與表2進行比較以確定de novo證據強度水平。例如,在一名Cornelia de Lange綜合征患者中發現NIPBL的de novo變異(已經雙親驗證)(2分,表1),而在另外2名Cornelia de Lange綜合征患者中也發現了該變異(未經雙親驗證)(1分+1分,表1)那么根據表2,該點de novo的綜合得分為4,屬于非常強的證據水平(PS2_VeryStrong)。

    表1.每個de novo變異得分

    表2.de novo變異ACMG/AMP致病性證據強度推薦

    02

    在使用de novo標準時,患者的表型必須與基因關聯的疾病的臨床表現相符(ACMG / AMP指南推薦)。當基因關聯的疾病的臨床表現與患者表型相符但并不具有高度特異性,我們建議減少得分。例如:

    ●在嬰兒早期癲癇性腦病患者中發現SIK1 de novo變異(確認的),得1分(患者的表型與基因關聯的疾病臨床表現相符,但不是高度特異性的;該變異已經雙親驗證)。如果僅發現患者一人該位點為新發變異,則使用中等致病性證據(PS2_Moderate)。

    如果在另外兩名嬰兒早期癲癇性腦病患者中也發現了SIK1同一位點的 de novo變異則合并分值為3(每名患者獲得1分)。當分值達到強閾值(2分)但不是非常強度閾值(4分)時,則使用較強的強致病性證據(PS2)。

    ●如果在非綜合征型智力障礙患者中發現ASH1L de novo變異(確認的)只能獲得0.5分(患者的表型與基因關聯的疾病臨床表現相符,但不是高度特異性的,并且該疾病具有高度的遺傳異質性;該變異已經雙親驗證)。如果僅發現患者一人該位點為新發變異,則使用支持致病性證據(PS2_Supporting)。

    如果在另一位非綜合征型智力患者中發現ASH1L 同一位點 de novo變異(確認的),則合并分值為1(因為每位患者獲得0.5分)。使用中等致病性證據(PS2_Moderate)。

    ●在具有發育遲緩但沒有其他Cornelia de Lange綜合征特征的患者中發現NIPBL de novo 變異(假定的),該變異得分為0,因為基因關聯的疾病的臨床表現與患者表型不相符。如果僅發現患者一人該位點為新發變異,則不應該使用de novo變異作為致病性證據。

    03

    根據遺傳模式使用de novo標準應注意:

    ●X連鎖遺傳疾?。喝绻谝粋€未受累的攜帶者母親中發現了一個X連鎖de novo變異,并且無家族史- 即除了她兒子之外,她的兄弟或其他男性親屬均未受累。 -盡管她未患病,de novo 的標準也可以使用。

    ●常染色體隱性遺傳疾?。涸谂c常染色體隱性遺傳疾病相關的基因中發現一個de novo 變異,并且未發現其它致病性或疑似致病性變異時,證據強度應該降低一級。

    ●嵌合體:對于具有明顯生殖細胞嵌合體的病例(父母雙方正常,但是有多個兄弟姐妹患?。?,必須確認親子關系才能使用de novo規則。


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