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    ClinGen癲癇工作小組—跨越傳統癲癇臨床知識與基因檢測標準之間的鴻溝
    2021-07-30

    ClinGen癲癇工作小組—跨越傳統癲癇臨床知識與基因檢測標準之間的鴻溝

    ClinGen的癲癇工作小組(Epilepsy Gene Curation Expert Panel)在剛剛發行的《Human Mutation》雜志的特刊合集中,就目前的工作進展發表了一篇文章?;驒z測使癲癇的遺傳學病因診斷受益匪淺。傳統的臨床癲癇病學有著成熟的專業分類術語與疾病診斷標準?;驒z測結果中的基因/變異的致病性又遵循著近年來新制定的ACMG標準。兩套標準的差別對癲癇基因的疾病關聯性的確定,產生了一定的挑戰性。這篇文章對目前專業從事癲癇基因檢測的人員有很多值得學習和深入了解的地方。這里簡單總結其中的幾個重要信息。

    一、與很多其它疾病表型不同,癲癇表型的分類有一定的特殊性。


    注:ClinGen的疾病術語 (disease ontology)采用了MONDO 系統(Monarch Disease Ontology)。這個系統與OMIM不同的是,除了人類孟德爾遺傳病相關表型ontology(OMIM),還整合了其它模型動物的表型ontology。


    在癲癇領域,醫生們更多使用的是國際抗癲癇聯盟傳統表型分類方法。更多關注的是三個層面:發作類型、癲癇種類、綜合征種類,包括對腦電圖、腦部影像學、臨床表現等進行綜合評估。一旦特殊類型的癲癇種類或綜合征被確認后,就不會再去進一步歸類,沒有parent term的概念了(如上圖中右圖所示)。而這個parent term的概念卻恰恰是結構型數據庫MONDO的基礎。如上圖中左圖所示,以Dravet綜合征為例,Dravet綜合征的parent terms,包括嬰兒癲癇綜合征、嬰兒電臨床綜合征、綜合征性疾病、早發嬰兒型癲癇性腦病。 Dravet 綜合征本身有個兄弟term,即早發嬰兒型癲癇性腦病6型。同時Dravet綜合征本身又是早發嬰兒型癲癇性腦病19型與早發嬰兒型癲癇性腦病4型的parent term。所以在結構型數據庫中,可以通過更大范圍的蛛絲馬跡順藤摸瓜確診Dravet綜合征。這種方法是基因檢測中判斷基因與疾病關聯性的常用方法。兩種方法(臨床診斷與基因檢測)間致病性判斷原則的不同,對于癲癇相關基因的curation是個很大的挑戰。

    二、在癲癇與基因關聯性評估過程中,相比于實驗證據(experimental evidence),遺傳學方面的證據(genetic evidence)對于基因與疾病的關聯性確認的占比更大一些。


    在工作小組前期選取做人工審核的16個癲癇關聯基因中,其中8個genetic evidence 評分達到12分(最高分數)的基因,無論實驗證據(experimental evidence)的評分如何,最終的關聯性分類中,都可以分到強(strong)或明確(definitive)的級別。這里主要是因為癲癇相關基因的一些特殊致病方式。例如,對于常見的離子通道基因變異,變異引起的往往是功能獲得性(gain-of-function)效果。而在很多疾病中致病性功能喪失性(loss-of-function)變異,引發的卻是表型輕微的臨床癥狀,甚至不致病。所以對于癲癇關聯基因是否致病,工作組建議可能要引入新的判定機制。癲癇相關性基因與癲癇致病性基因/變異兩個概念的區別應該是基因檢測人員工作中關注的重點。

    三、 文章內關于工作中對重點癲癇相關基因的選取標準,對癲癇基因檢測工作有啟發作用。


    工作組最初選取了市面上癲癇基因檢測panels的所有基因的合集(n=2702個基因)。接下來結合臨床專家的建議、診斷相關性、統計學證據等進行添加和刪除,將基因數減少到123個基因。這些基因經過工作組詳細的臨床關聯性評估后,進一步減少到29個基因。除去與其它工作組重復的基因,包括Rett綜合征基因MECP2,CDKL5和非癲癇性神經發育問題的基因,包括自閉癥和智力障礙基因,最后選取了剩下的16個基因,作為前期的curation重點基因集。對于下一步如何擴大curation基因集,這樣勞動力密集型的工作可以做到什么程度,值得大家關注。

    當然,ClinGen的癲癇工作小組做了大量細致嚴謹的工作,為癲癇基因檢測做了不小的貢獻。大家期待更多的研究結果。


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