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    《Cell》多組學研究揭示腸道菌群與自閉癥的關系
    2021-07-30

    《Cell》多組學研究揭示腸道菌群與自閉癥的關系

    自閉癥譜系障礙(autism spectrum disorders,ASD)也稱廣泛性發育障礙或孤獨癥,被定義為以社會交往和溝通障礙、興趣范圍狹窄及重復刻板行為為主要特征的發育障礙[1]。ASD已經成為世界范圍內最嚴重的神經發育障礙之一,平均每150名兒童就有一人患病,且發病率還在不斷攀升[2]。ASD發病原因復雜,是遺傳與外部環境相互作用引起的疾病[3]。近年來,關于腸道菌群對疾病的影響逐漸被研究者重視。有研究發現,ASD患者的腸道微生物失衡,細菌和真菌群構成及比例發生改變[4][5]。


    2019年5月30日,Cell雜志發表文章《Human Gut Microbiota from Autism Spectrum Disorder Promote Behavioral Symptoms in Mice》,研究者將ASD患者與正常人(TD)的腸道菌群移植到無菌小鼠中,發現前者會誘導小鼠出現典型的自閉癥表現,還會導致小鼠大腦中自閉癥相關基因的表達以及可變剪接出現異常。研究還發現部分代謝產物可明顯改善自閉癥小鼠的行為學異常并調節小鼠大腦的神經興奮性。


    圖1  實驗流程:ASD與TD的腸道菌群移植、行為學觀察研究、機制分析研究


    行為學研究

    在實驗中,運用direct social interaction test(DSI)指標來評估ASD小鼠(接種了人類ASD患者腸道菌群的無菌小鼠)與TD小鼠(正常對照組)的行為,與TD小鼠相比,ASD小鼠表現為重復性行為增加,社交能力下降,運動能力下降,其中雄性小鼠的表現更為明顯。由此可見腸道菌群可能是小鼠的自閉癥表現的重要因素。


    宏基因組學研究

    研究者后續對自閉癥患者的腸道菌群、移植小鼠及其子代的腸道菌群進行了宏基因組學分析,發現自閉癥患者及ASD小鼠的腸道菌群與對照組存在明顯差異。其中,正常個體/小鼠中卵圓形擬桿菌(Bacteroides ovatus)和糞副擬桿菌(Parabacteroides merdae)有明顯富集;而自閉癥個體/小鼠中毛螺菌科的菌種(Lachnospiraceae)則明顯多于對照組(圖2)。隨后的相關性分析指出,卵圓形擬桿菌和糞副擬桿菌與重復性行為的減少及社交行為的增加呈正相關;而毛螺菌科的菌種則恰好相反。研究者認為該發現支持特定細菌可能導致各種ASD癥狀的假設。


    圖2  ASD與TD相比,多個菌種存在差異性


    轉錄組學研究

    ASD的癥狀之一是出現社交障礙,而與之相關的大腦結構是大腦前額葉皮層(PFC)和紋狀體(STR)。在對ASD與TD小鼠的轉錄組研究時發現除基因轉錄表達存在差異之外,ASD小鼠的基因的可變剪接也發生明顯改變,這與自閉癥患者大腦中基因可變剪接異常的表型相吻合;其中發生異??勺兗艚拥幕虼蠖嘣谏窠浽懈弑磉_,且有52種基因是導致自閉癥的重要候選基因。


    圖3  轉錄組學分析ASD與對照組差異表達基因


    代謝組學研究

    考慮到大腦中的基因表達、剪接和神經元功能可以由小分子代謝物隨循環系統進行調節,研究者對ASD小鼠及其對照組的腸道/血液代謝組學進行了研究分析。結果發現ASD小鼠的腸道中有27種代謝產物發生明顯變化,其中包含多種GABA受體及甘氨酸受體的激動劑/抑制劑,如GABA受體激動劑5-氨基戊酸(5AV)和?;撬嵩贏SD小鼠中的水平明顯減少,這與自閉癥患者中的研究結果一致;此外,甘氨酸受體激動劑3AIBA和多種生物活性分子如類黃酮、三羥基異黃酮和大豆甙元在ASD小鼠中的水平卻明顯增加(圖4)。


    圖4  通過氣相色譜法-質譜(GC-MS)與核磁共振分析代謝組學變化


    為了對5-氨基戊酸(5AV)和?;撬徇M一步研究,研究者設計分別對BTBR小鼠(有典型ASD行為的小鼠)進行5AV和?;撬岬囊蕾囆灾委熝芯?,結果顯示治療后的BTBR小鼠重復性行為得到明顯減少,社交性行為增多,表現出良好的治療效果。此外,腦檢查顯示5AV尤其降低了小鼠腦神經興奮性。


    總結

    本研究從實驗組和對照組的行為學、宏基因組學、轉錄組學和代謝組學多個角度出發,充分研究腸道微生物與自閉癥表型的直接關聯性:特定菌群會改變腸道的代謝產物,其后隨著循環系統影響大腦中的神經系統相關基因的表達以及發生可變剪切,從而導致相應的行為學異常。本研究也表明,腸道基因組作為人體的“第二基因組”,在自閉癥的致病機制研究以及基因—環境互作的研究中可以為我們提供一個新的方向。


    賽福點評

    我們也需要注意到該研究以小鼠行為學為對象,而小鼠行為學較為復雜,易受外界環境影響;同時該研究樣本量較少,因為腸道菌群的個體差異較大,選取的自閉癥患者也并不能完全具有代表性,需要后續大量樣本的研究。


    對宏基因組學以及腸道菌群研究感興趣的讀者,可參考賽?;虼笾v堂第47期《人體腸道微生物與相關疾病的研究進展》。


    參考文獻

    [1]American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 5th ed. Arlington: American Psychiatric Publishing, 2013.

    [2]Lyall K, Croen L, Daniels J, et al. The changing epidemiology of autism spectrum disorders. Annu Rev Public Health, 2017, 38: 81–102.

    [3]Herbert M R, Russo J P, Yang S, et al. Autism and environmental genomics. Neurotoxicology, 2006, 27: 671–684.

    [4]Adams J B, Johansen L J, Powell L D, et al. Gastrointestinal flora and gastrointestinal status in children with autism--comparisons to typical children and correlation with autism severity. BMC Gastroenterol, 2011, 11: 22.

    [5]Cryan J F, Dinan T G. Mind-altering microorganisms: The impact of the gut microbiota on brain and behaviour. Nat Rev Neurosci, 2012, 13: 701–712.

    [6] Sharon G, Cruz N J, Kang D W, et al. Human Gut Microbiota from Autism Spectrum Disorder Promote Behavioral Symptoms in Mice[J]. Cell, 2019, 177(6): 1600-1618. e17.



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