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    轉錄因子PAX7基因的雙等位變異是引起肌病的新的遺傳原因
    2021-07-30

    轉錄因子PAX7基因的雙等位變異是引起肌病的新的遺傳原因

    2019年5月16日的GENETICS in MEDICINE 雜志上發表了一篇名為《Biallelic variants in the transcription factor PAX7 are a new genetic cause of myopathy》的文章。該文章通過對5個肌病家系的基因檢測及相關功能驗證,確認PAX7 基因的雙等位變異是導致這一類肌病的新的遺傳原因。



    入組患者

    五個肌病患者,分別來自四個血緣關系不相關的家庭。1號——14歲男孩,來自加拿大;2號——5歲女孩,來自德國;3號——男孩(7歲時死亡),來自巴勒斯坦;4號——4歲男孩,來自沙特阿拉伯;5號——6歲女孩,來自沙特阿拉伯。





    入組患者臨床表型:

    • 五個患者除了2號患者在胎兒期表現出胎動減少異常外,其他患者均表現正常的胎兒期發育。

    • 1號和2號患者出生即表現肌病表型,3、4和5號在圍產期均表型正常?;颊?在妊娠41周時出生,出生即發現吸吮較差,需要從出生時就用試管喂養?;颊?在孕39周出生,出生即表現膿毒癥、發紺,隨后出現肌無力、血漿乳酸增加等線粒體能量代謝異常的常見疾病特征,但未檢出乙酰膽堿抗體,代謝篩查呈陰性,也未見呼吸鏈酶活性受損跡象。

    • 最初的臨床癥狀在5個患者中均出現在出生后幾個月,包括軸向或全身張力減退。每個人都觀察到骨骼肌萎縮,主要影響軀干/頸部肌肉和/或下肢和遠端肢體。所有的患者都表現生長對稱,但是絕大多數患者都表現身材矮小或生長不足,且均表現嚴重不一的脊柱側彎。絕大多數患者的步態受到影響:患者1——輪椅行走、患者3——行走困難、患者4——蹣跚行走、患者5——足尖和腳跟行走困難,但患者2被認為是正常的。

    • 該肌病呈現隨年齡進展的特點:年齡最大的1號患者在6歲前能夠借助助行器行走,之后只能坐輪椅,現在14歲已經臥床不起。此外,由于肌肉無力引起的進行性呼吸功能不全癥狀也出現了,因此患者1開始采用雙相氣道正壓通氣(BiPAP)治療,最初僅在夜間進行,后來需要持續進行。另外,在患者3中也觀察到疾病嚴重程度的進展(他已經在7歲時死亡)。此外,脊柱側彎的進展也在4號和5號患者中觀察到,從2.7歲時的40°Cobb角到4歲時的60°Cobb角。

    • 上瞼下垂也是該類肌病常見的一個特征,除3號患者外,其他患者均表現此特征。

    • 5個患者呈現可變的畸形面部特征,患者4和5表現孤立的三角形臉;患者1表現為長頭、斜頭畸形、小下頜,高弓腭,后旋耳,鼻根突出;患者2表現低耳位,低張相,高腭,扁平鼻,面部多毛。

    • 5個患者均表現正常的認知和社交能力。



    實驗室檢查

    • 患者1的肌酸激酶(CK)、氨、血漿氨基酸、尿有機酸、轉鐵蛋白等電聚焦、脆性X染色體、核型、比較基因組雜交(CGH)芯片、強直性營養不良1型(MIM 160900)關聯基因DMPK 基因分析等結果均表現陰性。其他患者的CK水平也均正常,表明沒有肌肉退化/損傷。

    • 患者1在3個月和2歲時肌電圖(EMG)檢查正常,但在13.5歲時檢查出異常,提示有肌病。而其他患者肌電圖檢查都是正常的,表明這類疾病不是神經肌肉或神經病的起源。

    • 5個患者的超聲心動圖和腦磁共振成像(MRI)結果均陰性。


    肌肉活檢分析

    對患者1、2和4進行了肌肉活檢檢查。肌肉活檢分析顯示沒有肌纖維變性的跡象;但衛星細胞的缺乏導致肌肉生長受損和纖維脂肪組織的替代,從而導致進行性肌無力。


    基因檢測

    對5個患者進行全外顯子組測序,結果顯示5個患者在目前與肌病相關的已知基因中沒有任何可疑罕見變異的發現。


    研究人員在常染色體隱性遺傳的假設下,鎖定了PAX7 基因——發現5個患者在PAX7 基因上分別存在4種不同類型的的罕見純合變異,詳見下表。這些變異在ExAC和gnomAD數據庫中沒有被收錄或頻率極低;且影響非常保守的氨基酸殘基;此外,這些變異被多個軟件預測有害。



    PAX7 在普通人群中非常保守,且對功能缺失的變異非常不耐受。



    肌源性調節因子的表達分析

    取1號和2號患者的肌肉活檢組織進行定量PCR檢測。分析結果顯示,與同齡對照組相比,患者1和患者2的PAX7 轉錄量顯著下降,PAX7 基因的下游靶點MYF5 基因的表達水平也有類似的下降;同時免疫染色證實在患者1和患者2中完全缺失PAX7 表達和MYF5 表達的細胞。與PAX7 MYF5 基因的表達結果相反,這兩個患者的胚胎肌球蛋白重鏈3(MYH3 )基因表達均升高,提示肌纖維再生活躍,同時免疫染色實驗表明表達MYH3 的肌纖維只在患者的肌肉中被觀察到(在健康對照組中沒有),表明存在正在進行的肌肉再生。


    總結

    PAX7 Paired box 基因家族中的一員,這個家族的所有成員都共享一個高度保守的DNA結合域,即128個氨基酸的保守成對結構域。PAX 基因家族共有9個不同的基因,它們通過調節細胞分化和祖細胞的維持,在器官發生和組織發育中發揮重要作用。目前已有的研究發現除了基因PAX7,其他所有的PAX 家族基因的功能喪失變異都與遺傳疾病有關。而PAX7 目前發現與疾病的關系是,在體細胞中PAX7FOXO1 的基因融合會導致肺泡橫紋肌肉瘤(IMI 268220)。PAX7 功能喪失對人體組織發育和病理的影響尚不清楚。在對PAX7 基因功能的研究中,曾有人構建PAX7 -/-小鼠模型,發現此模型小鼠在胚胎發育期間表現正常,但在斷奶后不久即死亡。這些小鼠在出生時表現出上頜骨和鼻子等面部結構的畸形,但沒有明顯的中樞神經系統或骨骼肌的異常。研究發現,胚胎期神經系統和骨骼肌的發育主要依賴于PAX3 基因,而PAX7 是影響產后肌肉生長和再生的主要因素。PAX7 功能缺失的變異并不直接影響肌纖維結構和/或功能,而是導致衛星細胞池的衰竭。這項研究首次確定了影響肌肉干細胞的肌肉病變的遺傳原因。


    參考文獻:


    Rene G. Feichtinger, Betting E. Mucha, Holger Hengel, et al. Biallelic variants in the transcription factor PAX7 are a new genetic cause of myopathy[J]. Genet Med. 2019 May 16. doi: 10.1038/s41436-019-0532-z.


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