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    臨床診斷實用指南《關于遺傳性多囊腎疾病測序方案的選擇》
    2021-07-30

    臨床診斷實用指南《關于遺傳性多囊腎疾病測序方案的選擇》

    多囊腎疾病簡介:多囊腎是一種常見的遺傳性疾病,全世界大約有400~600萬患者,我國約有150萬。多囊腎是引起腎功能不可逆下降的遺傳性疾病,大部分患者最終需要腎臟替代治療(透析)。多囊腎導致尿毒癥的患者占血液透析患者總數的7%~10%。因為至今仍缺乏有效的防治手段,多囊腎一直是腎病領域的一個研究熱點。


    1

    為什么會發生多囊腎?

    多囊腎按照遺傳方式可分為常染色體顯性遺傳性多囊腎(autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD)和常染色體隱性遺傳性多囊腎(autosomal recessive polycystic kidney disease, ARPKD)。其中,ARPKD是兒童期最常見的遺傳性囊性腎病,該病發病率高,存活兒的發病率為1/20000[1]。ADPKD是慢性腎臟病最常見的遺傳性疾病,在所有多囊腎病例中,其致病基因PKD1 突變(占71%-85%)比PKD2 突變(占大約15%)更常見。然而,還有大約6.8%的多囊腎患者并未發現有這兩種基因突變。


    一般常染色體顯性遺傳性多囊腎類型更常見,通?;颊邤凳隂]有任何癥狀和跡象,發病時多集中在30~40歲之間。因此,依照發病年齡,這種類型多囊腎又常被稱為“成人型多囊腎”。


    對于常染色體顯性遺傳性多囊腎疾病,只要父母雙方中有一方具有致病的異?;?,孩子就會有50%的幾率患上同樣的疾?。ㄈ缦聢D)。這樣的情況,占多囊腎發病的90% ,其特點為具有家族聚集性,男女均可發病,兩性受累機會相等,連續幾代均可出現患者。成人型多囊腎是單基因病,PKD1 基因突變所致為Ⅰ型,PKD2 基因突變所致為Ⅱ型。Ⅰ型最為多見,占85%-90%。PKD1 基因突變的患者通常比PKD2 基因突變病情進展要快,但個體差異較大。


    圖片來源:google.com


    常染色體隱性遺傳性多囊腎比較少見,通?;純涸诤苄〉臅r候就夭折了。另外,還可能存在其他未知的致病基因引起常染色體顯性遺傳性多囊腎。


    2

    多囊腎臨床診斷

    通常,結合家族史常規超聲檢查(如下圖)、CT等影像學檢查結果可以確診。


    圖片來源:google.com


    隨著技術的發展,目前通過基因測序,可以診斷攜帶多囊腎基因的患者,借助基因檢測可以早期輔助臨床確診,對于有多囊腎家族史的家庭成員篩查,有利于早期發現多囊腎。如果多囊腎患者備孕,需要提前做好相關遺傳咨詢。


    3

    多囊腎基因檢測方案

    如若臨床影像學檢測懷疑多囊腎,但在分型不是很明確,對于出報告周期希望不要有延遲風險的情況下,建議首選做多囊腎基因特殊檢測:

    (1)PKD1 特殊檢測:Long-PCR+一代測序 

    基因:PKD1(~85%,更常見)成人型(AD遺傳)

             PKD2 一代測序 

    基因:PKD2(~15%)成人型(AD遺傳)

    (2)兒童型(AR遺傳)

    多囊腎合并肝病

    基因:PKHD1 


    既然多囊腎相關目標基因如此明確,那么為什么要選特殊檢測呢? 


    原因在這3個目標基因里面,PKD1 基因存在假基因(假基因指與正?;蛳嗨?,但喪失正常功能的DNA序列,往往存在于真核生物的多基因家族中,是基因組中與編碼基因序列非常相似的非功能性基因組 DNA 拷貝,一般情況都不被轉錄,且沒有明確生理意義)。單純的二代高通量基因測序不能區分基因變異來源真基因或假基因的問題。


    假基因現象:

    (1)PKD1 存在假基因現象:有6個同源區段,同源性高達97.7%處于1-33號外顯子)全外測序區分不了真假基因的問題。

    (2)已知PKD1 的突變沒有熱點突變,廣泛分布(見下圖)


    圖片來源:AM J HUM GENET


    由于假基因的存在,對全外測序檢測準確找出真實的突變致病位點帶來了挑戰。全外檢測出的位點變異很可能存在假陽性,不具有臨床參考意義。


    小結

    多囊腎疾病檢測方案選擇如下圖:


    圖片來源:geneReviews


    若臨床明確懷疑患者為多囊腎疾病,盡量選擇多囊腎特殊檢測PKD1 特殊檢測+PKD2 一代補測[2]。


    最全面檢測方案:多囊腎特殊檢測(PKD1 特殊檢測+PKD2 一代補測)+全外顯子


    多囊腎基因檢測意義:

    決定各個患者病情進展速度的主要因素為致病的基因突變類型。PKD2 型患者比PKD1 型患者進展更緩慢。一項回顧性研究證明了這一點,該研究[3]分別納入了333例PKD1 型患者和291例PKD2 型患者,與398例匹配對照者進行了比較。PKD1 型和PKD2 型患者發展至終末期腎衰竭的中位年齡分別為54歲和74歲。


    2%-3%的患者同時缺失PKD1 基因和復合型結節性硬化癥TSC2 基因,導致一種更嚴重的囊性腎臟病變,被稱作相鄰基因綜合征。


    其他遺傳因素,如基因內突變的位點和類型,也可能會影響疾病的嚴重程度。與PKD1 的3'位點發生突變的患者相比,5'位點發生突變的患者發展至ESRD(end stage renal disease,終末期腎臟病)的年齡更小,并且腎臟外表現更嚴重。此外,PKD1 截短突變比錯義突變導致的疾病更嚴重。目前還沒有觀察到PKD2 患者的疾病嚴重程度與基因突變位點有明確關聯,但有一些特定的突變類型可能與病情較輕相關。


    預測基因型 — 基因檢測可用于識別多囊腎的致病性基因突變,但并不常規進行,除非必須做出確切診斷,如篩選家庭成員以尋找可能的腎臟供體時。


    在有已知PKD 和基因型未知的多囊腎家族史的患者中,仔細關注家族史或可預測突變。


    圖片來源:geneReviews


    參考文獻:

    【1】Parfrey, Patrick S . Autosomal-recessive polycystic kidney disease[J]. Kidney International, 2005, 67(4):1638-1648..

    【2】Borràs, Daniel M, Vossen R , Liem M , et al. Detecting , PKD1 , variants in polycystic kidney disease patients by single-molecule long-read sequencing[J]. Human Mutation, 2017.

    【3】Hateboer N , Dijk M A V , Bogdanova N , et al. Comparison of phenotypes of polycystic kidney disease types 1 and 2[J]. Lancet (North American Edition), 1999, 353(9147):0-107.


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