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    癲癇發病機制及基因功能研究中模式動物的使用
    2021-07-30

    癲癇發病機制及基因功能研究中模式動物的使用

    生命科學領域中的很多基礎研究都離不開動物模型。動物模型從廣泛意義上講從小到細胞,組織,器官,大到動物個體,包括斑馬魚,大小鼠,靈長類,都是我們研究人類疾病發病機制及未知變異基因功能不可或缺的工具。癲癇的發病機制及基因功能的研究也同樣會用到大大小小動物的模型。本次會議我也特別關注了用于癲癇相關研究的試驗及模型的使用。




    人的類腦器官是由多功能干細胞誘導,在試驗器皿中培養的3D立體模仿人腦的器官模型。它介于2D平面的細胞,及動物活體之間,具有與人腦組織高度結構及功能相似,方便操作等優勢。來自加州大學伯克利分校的Bateup博士首先介紹了她利用患者成纖維細胞,體外產生多功能干細胞,然后成功培養成類腦器官,研究TSC致病機制及使用雷帕霉素對mTOR信號調控干擾,從而到達治療效果的過程。


    來自加州大學洛杉磯分校的Samarasinghe醫生的工作則更近一步,將多種培養的類腦器官融合培養形成assembloids,來研究分布在人腦不同結構中更為復雜的神經元網絡相互作用。利用人的類腦器官模型的研究克服了研究材料難以獲得,規?;?,操作復雜等困難,無疑會加速神經大腦發育相關的疾病研究。

    我們在基因變異致病性判讀過程中經常會遇到一些從未有過致病性報道,是否導致基因功能改變不明的變異,給解讀和臨床帶來很大的困惑。來自芝加哥西北大學的Vanoye博士的工作給大家展示了他的解決方案。他利用自動化高效轉染平臺將KCNQ2變異質粒轉染到中國倉鼠卵細胞培養中,再利用膜片鉗測量記錄設備,記錄轉染細胞的電流改變。這套試驗設備與方法通過對KCNQ2基因每個變異位點電流改變的測量,鑒定出變異對基因功能的影響。利用該平臺,還可以針對每個變異位點篩選有效的治療藥物。該方法最大的優勢就是可以高通量,大規模的檢測所有變異位點對基因功能的影響。



    在癲癇相關研究中另一個常用動物模型斑馬魚也在會議上的不同研究中被多次提到。斑馬魚可以成功模仿早發性癲癇性腦病疾病,可以用于早期致病機理的研究,及治療藥物的篩選。



    斑馬魚作為癲癇動物模型有它明顯的優勢。首先它是脊椎動物,與人類有相似的遺傳學,生理學,藥理學機制,全部基因組序列完全清楚;其次,斑馬魚的身體透明,體型小,方便試驗操作與表型觀察;最重要的是,它繁殖快,生命周期短,可以短時間快速完成世代傳遞。作為藥物篩選用的動物模型,它的給藥方式簡捷,皮膚,腮,消化道器官可以快速吸收代謝測試藥物。挪威奧斯陸大學的Esguerra教授利用CRISPR/CAS9技術建立斑馬魚Dravet模型,可以觀測到斑馬魚類似癲癇發作的行為學,腦電改變,神經元樹突形態學異常。



    利用Dravet斑馬魚模型,他們對在小鼠Dravet模型中治療無效的藥物Fenfluramine進行了測試,發現該藥物可以徹底恢復神經元的異常細胞結構,起到治療效果。而另一種藥物Diazepam雖然可以減輕模型的急性癲癇發作,但對神經元形態改變并無補救效果。


    最后我也想引用今年在Science雜志上發表的一篇綜述來結束這篇回顧Briscoe et al., Science 369, eaaz8627 (2020) 18 September 2020 】根據所要研究的基因功能,所要揭示的作用機制,所想回答的科學問題,選擇適當的動物模型,設計適合的試驗,確定研究方法,手段和數據獲取途徑,了解結果的分析方法,是解決很多生物學問題的必經之路。這條路也同樣適用于癲癇等神經發育類疾病的研究。


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