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    Nature Metabolism報道|賽?;蚝献靼l現線粒體代謝調節新機制
    2021-07-30

    Nature Metabolism報道|賽?;蚝献靼l現線粒體代謝調節新機制

    2021年01月04日,浙江大學生命科學學院林愛福教授課題組攜手賽?;蚩茖W家團隊,在Nature子刊Nature Metabolism雜志上在線發表了題為《Mitochondrial Long Non-coding RNA GAS5 Tunes TCA Metabolism in Response to Nutrient Stress》的研究論文。該研究通過建立細胞器免疫親和純化體系,繪制了細胞器lncRNA圖譜,并從中揭示了線粒體lncRNA GAS5在幫助細胞應對能源匱乏條件,介導TCA循環代謝區室解離中的重要調控作用,為研究lncRNA亞細胞空間動態調控與人類疾病發生的聯系提供了嶄新的視角,為腫瘤臨床診斷提供了新的潛在分子靶標,也為其他代謝性疾病,發育性疾病等提供了一個新的研究思路。



    線粒體、溶酶體、內質網等多種細胞器組成的結構相對獨立、功能緊密聯系的細胞內膜系統,高效支撐了機體正常生理活動功能。細胞內膜系統失調導致細胞代謝穩態失衡,胞內信號網絡調節異常,造成不可控的細胞惡性調控,促使腫瘤等惡性疾病發生。


    不同細胞器具有各自獨特的核酸、蛋白、代謝物質組成,促進了各類生化反應的高效運轉,支持其各自獨特能量代謝等功能。作為細胞器重要組分的核算分布規律及其參與細胞代謝功能的研究尚少。因此,對細胞器獨特核酸組分及其相關作用蛋白、代謝物質的精細研究將是細胞器調控能量代謝動態行為解析的重要突破口。


    借助細胞器免疫親和純化體系聯合RNA-seq高通量測序分析,研究團隊建立了細胞器lncRNA圖譜。該圖譜顯示免疫親和純化法相比傳統離心方法具有更好的RNA富集效率及分辨效果,揭示了細胞器lncRNA約占總lncRNA的5.2%。作者進一步通過生信分析、qPCR驗證、siRNA篩選,揭示了細胞器lncRNA潛在參與了所在細胞器相關功能的調控。


                圖1 細胞器分離體系的建立及鑒定


    接下來研究團隊發現,每個細胞器均有特異性的RNA存在,這種現象是一種普遍的現象,提示細胞器特異性的RNA可能參與了細胞器相關的功能。



     圖2 細胞器特異性的分子及通路


    在線粒體相關的RNA分子中,研究團隊注意到GAS5這個分子的獨特性,接下來對其功能作了深入的研究。



    圖3 GAS5的細胞器定位及鑒定


    代謝重排是腫瘤進展重要驅動因子,線粒體代謝提供了大量生物合成的物質原料,對腫瘤發生發展至關重要。研究者發現GAS5在乳腺癌中低表達且與腫瘤良好預后正相關,而MDH2、CS、FH在腫瘤中高表達,與腫瘤不良預后相關。過表達GAS5顯著抑制腫瘤中FH-MDH2-CS代謝區室形成,TCA循環及腫瘤增殖,從而證實了線粒體TCA循環對腫瘤發生發展的重要支持作用,而腫瘤低表達GAS5幫助腫瘤細胞規避了能源物質缺乏條件下的線粒體代謝抑制效應,促進了腫瘤進展。



    圖4 GAS5調節線粒體代謝的機制示意圖


    綜上所述,本研究通過建立細胞器免疫親和純化體系,繪制了細胞器lncRNA圖譜,并從中揭示了線粒體lncRNA GAS5對TCA循環MDH2代謝區室的重要調節功能,為線粒體代謝支持腫瘤發生發展提供了新的證據,為腫瘤臨床診斷提供了新的潛在分子靶標GAS5。


    該論文提示了一個新的機制,部分細胞器特異性定位相關的RNA調控了其相互作用的蛋白,從而調節了線粒體,溶酶體或者其他細胞器的代謝。這也為其他代謝性疾病,發育性疾病等提供了一個新的研究思路。


    注:文章部分內容轉載自BioArt 參考文獻:

    Sang, L., Ju, Hq., Yang, Z. et al. Mitochondrial long non-coding RNA GAS5 tunes TCA metabolism in response to nutrient stress. Nat Metab (2021). 

    https://doi.org/10.1038/s42255-020-00325-z.


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