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    中國主導多國合作在多例患有癲癇及發育遲緩的患兒中鑒定出SCAMP5基因的新發突變
    2021-07-30

    中國主導多國合作在多例患有癲癇及發育遲緩的患兒中鑒定出SCAMP5基因的新發突變

    分泌性載體膜蛋白(SCAMPs)是廣泛分布的膜分子,參與調節囊泡運輸。SCAMP 1-4普遍存在,而SCAMP5特異性分布于大腦,并以高水平存在于突觸囊泡中。人SCAMP5基因位于15號染色體。既往曾報道過少數患者發生15號染色體微缺失,并導致一系列神經系統疾病,且有學者將SCAMP5基因作為自閉癥譜系障礙(ASD)的候選基因進行研究。2020年,Hubert等人首次報道了SCAMP5基因雜合位點突變(c.538G>T/p.Gly180Trp),主要表型為癲癇、發育遲緩和ASD,且通過構建果蠅模型進行相關功能研究已證實此突變體的致病性。隨后,來自一家系的攜帶SCAMP5基因純合突變(c.271C>T/p.Arg91Trp)的2例患兒被報道,主要表型為癲癇和青少年帕金森病,且SCAMP5基因純合突變敲入小鼠表現出典型的早期癲癇發作。但由于報告病例的數量有限,迄今為止尚不清楚SCAMP5基因突變相關疾病的遺傳模式和特定表型。

    2020年12月18號,北京大學第一醫院楊志仙教授課題組在Frontiers in Pharmacology雜志上發表文章《Identification of an Identical de Novo SCAMP5 Missense Variant in Four Unrelated Patients With Seizures and Severe Neurodevelopmental Delay》。文章在來自3個國家的4例患有癲癇及發育遲緩的患兒中鑒定出SCAMP5基因的雜合突變(c.538G>T/p.Gly180Trp),這是迄今為止發現的第五例至第八例SCAMP5基因突變患兒。


    該研究通過全外顯組或全基因組測序,在4例患兒中鑒定出SCAMP5基因的雜合突變。4例患兒多數在嬰兒期即出現癲癇發作,且表現出重度智力障礙及全面性發育落后?;純?由北京大學第一醫院楊志仙教授課題組確診,該患兒于賽?;蚬拘屑蚁等蚪M測序,結果提示為SCAMP5基因新生雜合突變(NM_001178111:c.538G>T/p.Gly180Trp)。隨后,通過GeneMatcher分別從意大利和美國共招募了3例患兒,均攜帶相同突變位點。


    4例患兒的癲癇發作起病年齡為生后6個月至15個月。發作類型多樣,包括全身性強直-陣攣發作(GTCS,3/4),局灶性發作(2/4)和強直發作(1/4)。至末次隨訪,所有患兒癲癇發作均被控制或未經治療且無發作。腦電圖表現為局灶性或多灶性放電,有時泛化至廣泛。所有患兒頭顱MRI均為異常:例1和例3頭顱MRI分別提示左脈絡膜囊腫和腦室周圍囊腫;例2的頭顱MRI表現為顳葉內側雙側萎縮、幕上溝彌漫性增大、胼胝體后緣變薄及雙側蒼白球、黑質、齒狀核信號改變;例4多次頭顱MRI均提示局部腦萎縮和FLAIR腦白質高信號。


    4例患兒均表現出重度智力障礙以及語言和運動發育的發育落后。4例的語言發育均重度落后,并且在最后一次隨訪均僅能無意識發聲,無法滿足正常的溝通需求。除例3外,3例可在兒童期獨立行走,盡管步態不穩,但例4的獨立行走能力隨年齡而減退,目前行動需要依靠輪椅。在例2和例4中發現面部和軀干畸形特征。例2診斷為ASD,表現出典型的刻板運動和攻擊行為。


    在既往報道中,SCAMP5基因雜合及純合突變均致病。2020年,Zhang等人報道了來自同一家系的患有早發性癲癇和帕金森病的2例患兒,均攜帶SCAMP5基因純合突變(R91W),而具有雜合突變的父母則無表型。而且,這兩例患兒未表現出ASD、智力障礙及發育遲緩。因此,SCAMP5基因的雜合和純合突變可以與不同的臨床表型相關。已報道的SCAMP5基因的兩個突變體位于SCAMP5基因的不同結構域中,其中G180W位于C末端尾部,R91W位于E肽中。據此,本研究推測SCAMP5基因的不同結構域中的突變體可能會對基因功能產生不同的影響,且與不同的表型和遺傳方式相關。但是,上述推論仍需要更多的研究來證實。


    總結:該研究發現SCAMP5基因雜合突變的臨床表型包括癲癇、重度智力障礙以及語言和運動發育落后、有或無ASD或畸形特征。癲癇發作的起病年齡及類型差異較大。腦電圖和頭顱MRI均為非特異性。患兒的語言發育落后更為嚴重,運動能力可能會隨著年齡的增長而退步。


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    賽福說:文章背后的故事

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    文章中的患者2019年在賽?;蜃龅娜饧蚁禉z測,檢測結果中發現了先證者攜帶SCAMP5雜合新發變異。當時因為該基因并沒有明確的疾病關聯,關于該基因的文獻也非常少,該變異的致病性評級只能為臨床意義未明。但解讀人員及臨床醫生并沒有因此而放棄。于是借助genematcher平臺詢問類似的病例。來自美國波士頓布列根婦女醫院,洛杉磯西奈山醫學中心和意大利Telethon遺傳醫學研究所的醫生很快發來信息,紛紛表示在經手的患者中都發現過SCAMP5 p.Gly180Trp 基因變異的患者。

    通過多次反復的郵件溝通協商,最后決定由中國醫生主導共同完成4例患者的臨床表型總結的文章。合作的過程非常高效順利,我們制定了臨床信息搜集的表格供合作者填寫,醫生們為各自的患者進行病歷描述,最后由楊志仙教授及其博士生焦薟如撰寫成稿。經過幾輪修改,最后以第一作者及賽?;蚺c楊志仙教授共同通訊作者成功地在Frontiers in Pharmacology(2020年影響因子:4.2)雜志上得以發表。這又是一次合作共贏的成功案例。與以往不同的是,我們非常自豪中國醫生在這次合作中所起到的主導作用。賽?;蚍浅P牢康卮俪蛇@樣的合作,也希望這樣的合作越來越多。


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