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    賽?;蚬_課《淺談罕見病市場前景及研發策略》
    2021-07-29

    賽?;蚬_課《淺談罕見病市場前景及研發策略》

    Part-1

    嘉賓介紹

    鞏克瑞,臨床醫學學士學位,神經生物學博士學位。于2012-2016年在舊金山加州大學(UCSF)進行博士后研究并晉升為助理研究員,方向為慢性疼痛的發病機理以及其潛在的治療靶點。目前在一家專注于罕見病研發的生物企業的轉化生物部門做研究科學家并在UCSF做兼職顧問。個人擅長技術為動物模型的創建,藥物在體篩選以及采用電生理、行為學以及其它方法進行療效評估。興趣在于:發現新的藥物靶點,探討新的治療策略,以及發現和利用新的生物標記物對疾病和療效進行評估。


    Part-2

    公開課環節

    各位群里的老師朋友們,大家好,我是克瑞,現就職于博鰲萬里生物科技有限公司。目前主要從事罕見病以及疼痛方面的研究。 首先,非常感謝主辦方cipher基因提供這樣一個和大家交流的機會。


    這是我的個人聲明。


    在今天的報告中,我主要講三個方面。第一個方面是罕見病的概述,第二是罕見病的治療藥物,也就是俗稱孤兒藥的市場情況,第三我想結合自身在罕見病藥物開發方面的經驗, 和大家探討一下罕見病的研發策略。在研發策略中,我會側重于酶替代療法的藥物開發,并以我們公司去年剛剛批準的藥物為例來介紹罕見病藥物的前期開發過程。


    首先我們來看第一部分罕見病的概述。


    罕見病這個概念估計最近大家都不陌生,其也稱之為罕見疾病,是指僅在極少數人身上發生的稀罕病癥。因為發生人數少,所以也統稱為孤兒病。關于罕見病的定義,各個機構或者國家給的定義均不相同,而且差異比較大。比如WTO規定只要患病人數占總人口的0.65‰-1‰之間的疾病就可以定義為罕見病,而在歐盟一般認為患病率低于1/2000的疾病為罕見病,美國是規定在20萬人以內,而日本是規定少于5萬,我國臺灣省的規定是患病率低于萬分之一。我國最近也給出了建議:成人患病率低于50萬分之一,在新生兒中的發病率低于萬分之一,稱之為罕見遺傳病。


    據統計,目前已知的罕見病大約有7000多種。罕見病這個概念大家雖然不陌生,但日常接診過程中,可能碰到的患者并不多。大家可能聽說過的罕見病的名稱,比如苯丙酮尿癥,重型地中海貧血以及肝度、肝豆狀核變性等。就患病人數來講,估計在美國有3000萬人患有罕見病,在整個歐洲,差不多也有3000萬人,全世界的患病人數可能在3億左右。


    罕見病不同于常見病,有其自身的特點。1.多為遺傳性疾病,2.正因為是遺傳病,所以它有明顯的人種差異。比如囊性纖維化以歐洲人多發,而在肝豆狀核變性中,以亞洲人群居多。發病人數也相差很大,其中核酸五磷酸異構酶缺乏病,目前認為是最為罕見的遺傳病,自從第一例發現到現在,距27年的時間,僅僅發現了三例患者。3.罕見病的特點是其多發于兒童。在出生后一年死亡的兒童中,35%的原因是由罕見病引發。在整個罕見病的患病人群中,有50%的人是兒童。


    下面我們再來看一下罕見病的治療狀況。目前差不多有450種已經獲批的罕見病藥物,但相對于7000多種的疾病數目來講,450種療法顯然是杯水車薪。所以總體罕見病的治療,還處于缺醫少藥的境況。也正是因為這個原因,各地方成立了很多機構,以推動罕見病藥物的研發。國際罕見病組織將每年2月份的最后一天,定為世界罕見病日。各國最近也推行了一些法案來促進罕見病藥物的開發,美國國會就通過一項法案從政策上進行罕見病藥物開發的扶持。我國于今年各個部委聯合公布了第一批罕見病目錄。但值得注意的是,我國在2018年才開始公布,中間整整落后了35年的時間,所以對我們國家來講罕見病的研發還急需促進。


    下面我們講第二部分,罕見病的藥物市場。罕見病的治療藥物,大家通俗稱之為孤兒藥。據估計到2024年,全球的罕見病藥物市場會達到2620億左右。而且在2017年到2024年7年時間里,據測算罕見病孤兒藥的市場增長率會在大約12%左右,而普通藥物,其增長率在6%左右。由此可見,孤兒藥市場潛力還是很大的。


    對于罕見病病人來講,其藥物花費也是比較高的。因為相應的用藥人群少,所以罕見病藥物的定價都比較高。另一個特點,罕見病病人大多數需要終生服藥。這兩種情況就決定了病人的花費非常高。從這圖表你就可以看到,對于非罕見病來講,美國患者每年的花費在大約在3萬美元左右,而對于罕見病患者,其每年的花費在14萬美元左右。


    孤兒藥的研發有很多獨特的優勢。首先,罕見病的靶點都比較明確,這樣就決定了其研制的周期比較短。其次,由于罕見病病人比較少,所以臨床的實驗規模也會比較小。它的研發成本會相對降低。大家都知道新藥的研發、臨床實驗,其實會占整個新藥研發開銷的60%到70%左右。FDA允許罕見病的臨床試驗中,病人的數量在十個病人左右,所以這就決定了孤兒藥臨床試驗的花費比較小。另一方面,世界各國對罕見病的研發也有一些政策支持。比如在這里以美國為例講一下FDA的政策扶持。 首先, FDA允許罕見病研發公司向本機構尋求特別協助,而且能在藥物申請上市過程中進行快速審批,并免除申請費用。同時,政府會向孤兒藥提供開發補助,或者說研究基金在每年的額度為3000萬美元左右,另外美國還給予孤兒藥特殊的稅費政策,也就是說臨床實驗費用的50%是可以抵減稅額。同時,絕大多數國家都給予孤兒藥市場專有權,比方說在美國17年,而在歐盟的是10年。


    我們再來介紹一下孤兒藥的獲批情況。由于各個國家的政策支持,孤兒藥的申請在近年來取得了長足進展。通過這張圖表我們可以看到,在1983年,僅有兩例孤兒藥的批準。到去年2017年,共有77個孤兒藥或者孤兒藥的適應癥獲批,中間發生了巨大的變化。同時我們再來看另一組數字,在1983年美國孤兒藥法案通過之前,總共只有38個藥物用于罕見病的治療。而到目前為止,已經有496個藥物用于罕見病的治療。我們來看一下最近兩年的數據,從中也可以看出一些變化。在2017年,在FDA批準的47個藥物當中,有39%的藥為孤兒藥。而在2018年,目前為止批準的17個藥里面有8個藥物是孤兒藥,占47%。


    現在,重點講一下孤兒藥的研發,并結合我的個人經驗,和大家來探討一下孤兒藥的研發過程,希望能給大家有一定的借鑒作用,起到拋磚引玉的效果。


    在研究疾病之前,我們需要了解這個疾病的病因。就像我們前面所提到的,罕見病通常都是遺傳慢性疾病,而且80%的罕見病被認為有遺傳因素,當然也有一部分還沒有發現明確的致病原因。遺傳性疾病我們都知道可以大體分為三種:常染色體遺傳、性染色體遺傳和線粒體遺傳。在常染色體遺傳中又分為顯性遺傳、隱性遺傳和突變型。由于這是基本知識,此處就不做詳細解釋。


    現在我們來介紹一下罕見病病種的選擇。就像前面介紹的,罕見病總共有7000多種,那么我們應該選取什么樣的罕見病來作研究呢?我個人認為罕見病的選擇應該從以下幾個方面來考慮。首先第一個問題是病人的人數問題,如果某病的病人人數過少其市場太小,研發的阻力也比較大。畢竟藥廠要追求利潤,如果市場過小是沒有利潤的。一般認為,5000左右的病人數目是孤兒藥研究的分水嶺,高于5000的罕見病人的罕見病是值得研究的。第二個問題就是罕見病的治療時間窗的問題,如果治療時間窗過短,或者說發病太急,那么相對來講用藥時間就比較短,病人也會比較少,這樣的罕見病研發起來就比較困難了。既然提到了治療時間,另一個決定性的因素,就是診斷的方法和診斷時間,某個疾病診斷的時間越早,我們治療的時間窗就會越長。如果某個疾病三個條件都滿足,那應該如何進一步選擇呢?我認為還要考慮以下幾個原因。第一,選擇單一基因的疾病,其致病原因比較明確,相應來講,藥物的作用位點也就會比較明確,而且一般來講,單一基金通常只會編碼一個致病蛋白,這樣相應的靶點就很明確了。


    我們再來看一下常見的藥物研發流程。首先,我們需要論證某種疾病或是某種藥物具有一定的市場,緊接著我們要對這些疾病進行前期的研究,要了解它的遺傳學以及病理學過程。同時,我們要確保這類疾病有一定的可研究的生物標記物。這樣我們就可以從細胞水平上進行藥物的初級篩選。篩選之后通過動物模型,進行進一步的驗證和優化。最終,我們進行一期、二期、三期臨床實驗,最終進行新藥的注冊以及申請上市。對于罕見病來講,主要有以下幾種方向,第一種是小分子藥物,第二種是酶替代療法,第三種是基因療法。對于我們公司來講,目前獲批的七個藥物當中,都是酶替代藥物,所以我們就側重講一下酶替代療法。


    在講酶替代療法之前,我們首先來看一下小分子藥物。小分子藥物主要是通過一系列的篩選,選出化合物。這里的小分子相對于生物制劑來講,因為生物制劑大部分都是蛋白質或者多肽,是分子量比較大的物質。小分子化合物針對的病癥主要是一些罕見的癌癥,或者其它的相關疾病。最近最有名的例子是格列衛,也就說甲磺酸伊馬替尼片,它主要是應用于費城染色體陽性的慢性髓性白血病。如果大家去注意一下這個藥物的研發過程,你就會發現這個藥物主要經過四個過程:第一,高通量藥物篩選。第二細胞學實驗。 第三動物實驗,最后推向臨床進行病人的療效評估。


    下面就開始講,酶替代療法的藥物研發。這種療法主要是針對患者體內缺乏特定酶的時候進行治療。目前研究最主要的疾病是溶酶體貯積癥的治療,比如戈謝病、粘多糖累積癥和法布里病。我今天以Bineura為例,講述這個藥的前期研發過程。這個藥于2017年獲批為孤兒藥,應用于嬰兒型神經元蠟樣脂褐質沉積癥,也就CLN2的治療。在下面的講述中關于這個疾病,我們都簡稱為CLN2。對于這個藥物的研發過程與小分子藥物的研發過程類似,但首先我們不是進行了小分子藥物的篩選,而通過酶的合成。隨后經過細胞實驗,主要是驗證這個酶的摂取情況以及初步療效。隨后我們又采用了一系列的動物模型,從小鼠到犬一直到猴均進行了實驗。最后,我們又推向了臨床試驗,并最終獲得審批。


    我們首先來看一下什么是CLN2。CLN2是巴騰病的一種亞型,也是該病最常見的一種亞型。它還有另一個名字叫做三肽基肽酶一缺乏癥。該病于1903年,第一次由英國小兒科醫生Batten描述而得名。該病是常染色體隱性遺傳,其基因位于第11號染色體短臂的15位點。


    其病因比較明確。主要是由于三肽基肽酶1,也就是TPP1的缺乏。由于TPP1的缺乏導致細胞不能正常降解脂褐素,造成脂褐素在各種細胞內的沉積。隨后引發神經元的死亡和脫失,當大量神經元死亡時就會出現一定的臨床癥狀,這個病的發病年齡通常是在4到10歲,平均發病年齡在五歲左右。由于視網膜的視神經比較敏感且不能進行功能代償,所以一般首發癥狀為快速的視力惡化和眼底視網膜變性,同時也伴隨著其它癥狀,比如癲癇、腦電波異常、運動障礙、智力退化、語言障礙和認知水平的改變。如做CT和核磁成像,會顯示在疾病后期有大腦萎縮和一定程度的小腦萎縮。診斷主要是通過幾個方面:第一通過實驗室檢查,進行電子顯微鏡超微結構的檢查,可以發現細胞內有洋蔥樣顆粒的沉積,第二根據臨床診斷,比如視覺的喪失,認知運動功能的障礙和癲癇,最終的確診靠CLN2基因突變和TPP1酶的活性檢測。


    這是這個酶的三維結構,研發的內部代號是 BMN 190。合成辦法是利用中國倉鼠卵巢細胞的細胞系(CHO)進行合成,隨后過柱子進行純化。這張圖是我們最后商品化的藥物。整個藥物的研發過程,可以分為以下幾個部分,酶合成, 細胞實驗,動物模型和臨床試驗。


    在完成酶的合成以后,我們首先得進行細胞實驗。細胞實驗又分為兩部分,第一,沒有特定的細胞系來進行驗證這個合成酶的攝取情況,以及它的半衰期。我們發現了這種酶還是可以有效的被細胞攝取,同時半衰期在12天左右,所以這是一種非常有效且穩定的一種酶。同時我們利用誘導性多能干細胞進行了進一步驗證,進行體外驗證這種酶的療效。誘導性多能干細胞最近被廣泛用于藥物研究,具體方法是從獲取病人的皮膚細胞,隨后經過進一步的轉化,成為多能干細胞。然后通過定向誘導分化成為神經元細胞進行培養,從而進一步的進行藥物篩選。我們一開始的時候總共合成了十個酶。通過進行細胞篩選,我們最終選出了五個,進行下一步的實驗。


    我們采用的第一個動物模型是基因敲除小鼠。這種小鼠會在七周左右出現類似于CLN2病人的一些癥狀,比如說是震顫、癲癇、共濟失調等。其生存期為20周,140天左右。我們知道正常實驗大小鼠一般的生存期在一年到兩年左右,所以其壽命相對于正常小鼠來講顯著縮短。這種酶是一種大分子,很難通過血腦屏障,所以我們采用側腦室注射的方法來給藥。給這張圖顯示的是我們的注射系統。這張圖是顯示的動物在置管以后能夠完全恢復,并不對動物本身有什么負面影響,這張圖上顯示的是動物在接受藥物輸入的時候的情況。


    那我們先來看一下結果。我們采用每兩周給藥,我們做了一些前期實驗,發現兩周給藥一次是最為理想的給藥頻率。所以在隨后的實驗中,我們都采用了此類方法。我們發現通過每兩周給藥一次以后顯著的延長了小鼠生存期,從140天延長到250天左右。同時我們也取了一部分小鼠的大腦,進行染色觀察。我們發現這種藥物在大腦內分布較好。比如在海馬,胼胝體,大腦皮層表面上都有顯著的良好的分布。同時,我們在小鼠輸入藥物以后進行大腦勻漿蛋白測定。測到了這種酶的存在,進一步確認了側腦室給藥是完全可行的一種給藥方法。當然我們也進行了一系列的行為學實驗和形態學檢查,在此就不詳細展開了。


    通過這一系列的實驗,我們發現以下幾個結果:側腦室注射是一種非常穩定有效的給藥路徑。在給藥頻率方面,每兩周給藥一次,能夠達到最好的效果。 當給藥劑量為25微克/5微升的時候,藥物就顯著降低了各種炎性指標,提高了神經元的存活數,而且小鼠在行為學上也產生了顯著的改善。藥物分布方面,該藥物在大部分腦組織中均有分布。同時在整個過程中,我們也發現了一些不良反應,最主要是藥物沉淀以及輸液管阻塞。隨后我們進行了一系列修改,通過改善它的緩沖液成分,解決了這個問題,避免了將來在臨床實驗中可能出現的一些問題。而且通過小鼠實驗,我們對候選藥物進行了進一步的優化,從五種候選藥物中發現了BMN190.A是在生產以及療效方面是最優秀的,所以在后面的大型動物實驗中,我們就采用了這一個藥物。


    另一個非常重要的動物實驗是犬的實驗。我們采用的動物模型的是長毛臘腸犬。采用此類動物的最主要的原因是這類動物有TPP1突變型,其癥狀和病人臨床癥狀非常相似。這張圖片顯示病變動物的腦組織染色,在大腦皮層和小腦部位均出現了脂褐素沉積,給予TPP1顯著的擅長動物的生存期,而且呈現一定的劑量依賴性。


    對于這些動物,我們也進行了一些行為學的測試。比如發現通過采用注射該藥物以后,動物的發病時間顯著推遲。同時我們還進行了動物的記憶實驗。我們將食物放在迷宮中不同的格子里面。然后訓練動物記憶食物的位置,之后觀察動物的記憶能力。結果發現該藥物在不同的劑量上,均能顯著改善動物的記憶能力,降低其錯誤次數。


    最后我們還對動物的腦室體積進行了測定,左邊這張圖顯示的是正常動物腦室體積在2000立方毫米左右。而對于發病動物,由于神經元壞死導致的大腦皮層的萎縮,腦室容量顯著增加,達到了11000立方毫米左右,幾乎是正常動物的6倍。右邊這張圖顯示的是經過治療后的動物,在13月的時候腦室體積,為2000立方毫米左右,幾乎降低到了正常動物的水平。隨后的統計學分析也表明采用TPP1處理可以顯著降低腦室容量,也就是說改善了大腦萎縮的情況??傊?,TPP1這個藥物在小鼠,以及犬的疾病模型中均得到了充分的驗證。



    隨后我們還做了一系列的研究,其中包括對小鼠模型的反復研究,以及對犬類模型的安全試驗等,以及最終在食蟹猴身上進行的測試。我們又進行了一系列的臨床實驗,最終完成了所有數據的采集,并且進行了申報。


    在去年人類重組酶的藥物,獲得了FDA和歐盟的批準并且成功上市。但是從2009年首次研發開始到最后的上市,中間間隔八年的時間,所以這個新藥的研發過程還是比較長的。在此基礎上,我們公司還申請了側腦室注射裝置的一項專利。這是我們在藥物上市以后,第一位小病人接受治療時候的情況。此外,關于臨床實驗的實驗結果,最終于今年發表在新英格蘭醫學雜志上面。


    但是,酶替代療法也有很多問題。以TPP1為例,它的問題就在于,第一它需要終身服藥,患者需要每兩周接受一次藥物注射,而且每次藥物的注射時間比較長,達到八個小時左右,所以對于活潑好動的兒童來講,這一點是非常不方便的。另外就像我們前面所提到的,因為作為罕見病的價格都比較昂貴。對于這個藥來講,每兩周病人需花費27000美元,每年的花費在70萬美元左右,考慮到病人可能需要終身服藥,因此每個病人的花費可能要達到幾百萬美元甚至上千萬美元。所以,我們也希望通過一些基因療法來進一步改善這個問題。關于基因療法,如果有機會的話,我在下一次的講座中,可以談到這個問題。


    好,謝謝大家關注,祝大家工作順利!


    Part-3

    問答環節

    觀眾a:

    謝謝鞏老師的報告,請問基因療法相對于ERT,有哪些優缺點?

    鞏克瑞老師:

    我們首先來談一下優點。第一,基因療法在某種程度上能一勞永逸,一次注射效果可以維持幾年甚至終身。第二,痛苦少,基因療法都是采用靜脈注射,相比一些藥物需要特殊的方法來注射,基因療法的痛苦會少很多。比如前面提到的藥物采用的是側腦室注射,需要做腦部手術,而且每次注射需要八個小時,時間比較長?;蛑委煷蠖嗖捎渺o脈注射,相對來說時間就會短很多。

    基因療法的缺點有以下幾點。第一,藥廠考慮到利潤的問題,所以基因療法的定價會比ERT更貴。據我所知,基因療法的定價在一百萬美元左右。第二,基因療法不能適用于所有的病人,能否采用基因療法取決于這個病人是否對已知病毒有抗體反應。如果這個病人對已知病毒有明顯的抗體,或者有免疫反應,就不能采用這種療法。比如首次因為基因療法而死亡的病人Jesse Gelsinger,就是因為機體出現過強免疫反應,導致多臟器衰竭而死亡。第三,不是所有的病都適合基因療法,目前基因療法采用的病毒大部分是AAV,如果有些病的致病基因比較長,不能夠被包裹到AAV里面,就不能采用基因療法。

    當然展開來講,優缺點不僅限于這些,我挑了幾個比較重要的說明了一下。

     

    觀眾b:

    國內目前有基因療法嗎?

    鞏克瑞老師:

    其實如果大家檢索一下信息就會發現,基因療法早在2003年就被我國批準過,而且是世界上第一例批準的基因療法,當時是針對P53基因所做的基因療法。但實際上這個療法當時根本就沒有做三期臨床實驗,也沒有得到FDA審批。所以,這家公司(我就不透露名字了),可能都快要倒閉了。目前來講,國內還沒有正式開展的基因療法,可能有些臨床試驗在進行。

     

    觀眾c:

    鞏博您好,請問我國孤兒藥的發展前景如何?

    鞏克瑞老師:

    我認為我國孤兒藥還是有很好的發展前景的。就像我前面提到的,孤兒藥的門檻不是特別高,相對來講,技術研發不是很困難,對于我國來講更容易突破。最近幾年,我國的生物技術和生物制藥方面,取得了長足的進展,研發孤兒藥應該不存在太大的技術難度。從政策上我們也能看到,國家近些年來扶持力度逐漸增大。從世界的角度來看,其它國家也非常重視孤兒藥的開發,這對我們國家來講都是利好消息。

    目前來講,其實我國已經有幾個公司,他們所研制的藥物已經獲得FDA批準,用于治療某些常見病的罕見類型或者表型。但是我國相對其它國家來講,無論是在立法,還是財政支持方面,都還有些差距。對于我國病人來講,由于醫療保險或者其它綜合因素的問題,負擔還是比較大的??傊?,前途是光明的,道路是曲折的。

     

    觀眾d:

    鞏老師您好,基因療法是不是也需要收集變異信息?比如變異類型、占比等?

    鞏克瑞老師:

    謝謝您的問題。我主要負責前期藥物開發,不是很了解臨床病人適應癥,但是我覺得要看針對什么樣的病癥。如果是癌癥類型的病人,肯定要收集變異類型,并希望最終能實現個體化治療。但是對于體內代謝酶類缺乏的病人,基因變異不是制約因素。

     

    觀眾e:

    您好鞏博,請問酶替代療法藥物研發的主要難點有哪些?

    鞏克瑞老師:

    這個問題我覺得可以從兩個方面來回答。第一個方面是前期的研發。最主要的問題在于如何合成一個能夠被機體所接受,并且能被細胞充分攝取的酶。我們在研發過程中就會發現有些酶,雖然體外試驗效果很好,但是體內注射的時候療效并不是很好。另一個問題我覺得還是在臨床實驗方面,要找到足夠多的病人參與臨床試驗。還有,我們發現有些酶,不管是體外還是體內實驗,效果都特別好,但最大的問題是合成起來特別困難。所以最終選擇藥物后產物的時候,要綜合各方面進行考慮。

    第二個方面還是臨床實驗方面。就像前面所提到的,病人的數量要達到5000左右,對藥廠來講,才相對具有研發的價值。但是大部分罕見病人不能得到及時的診斷,病人的數目依賴于醫生的診斷水平。對于研發企業來講,不能盡快找到受試者是個很大的問題,所以企業和臨床醫師(key opinion leader, KOL)的合作與交流非常重要。個人和臨床醫生交流的感受就是我國潛在的罕見病病人數量很大,罕見病數目很多,但是大多需要去一線城市進行診斷,所以相對來講,發現的罕見病病人就不是很多。

     

    觀眾f:

    請問使用基因技術來治療罕見病,在未來多少年有望得以實現?

    鞏克瑞老師:

    對于罕見病的基因治療,目前已經有大量文獻發表,其效果均得到了有效驗證。在病人方面,也有很多臨床I期實驗在進行。比如血友病A型(HemophiliaA)已經有幾家公司(Spark,Sangomo,Biomarin)在進行臨床試驗,而且有些公司已經給出了讓人非常激動的試驗結果。比如Biomarin最近發表的結果顯示:單次基因注射已經讓絕大部分病人擺脫了對凝血因子的依賴,顯著降低了出血概率,而且沒有觀察到較大的不良反應。所以,未來5年內,甚至更快就會實現基因療法在廣大罕見病病人身上的應用。


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