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    賽?;蚬_課《精神分裂癥分子遺傳學研究最新進展》
    2021-07-29

    賽?;蚬_課《精神分裂癥分子遺傳學研究最新進展》

    Part-1

    嘉賓介紹

    李軍,醫學博士,畢業于日本東京大學分子細胞生物學專攻神經細胞學分野?,F就職于美國國立衛生研究院(NIH)下屬國立神經疾病與腦中風研究所(NINDS),從事博士后研究。目前研究工作是自閉癥、癲癇等神經精神系統疾病的分子發病機制。


    Part-2

    公開課環節


    各位老師, 各位賽?;虻男吕吓笥?,大家好,歡迎大家來到賽?;虼笾v堂第二十四期的講座。我是本期的主講人,我叫李軍, 目前在美國國立衛生研究院下屬的神經疾病與腦中風研究所從事博士后研究。主要的研究方向是自閉癥,癲癇,精神分裂癥等神經精神系統疾病的分子發病機制。很高興能夠再次來到大講堂,與各位朋友分享交流。這次和大家分享的主題是,精神分裂癥分子遺傳學研究的最新進展。下面,就開始我的報告。



    首先在這張幻燈片上, 我列出了本次報告的內容提要,主要分為四個部分,首先介紹精神分裂癥相關的背景知識, 包括精神分裂癥的定義和診斷標準,其次介紹關于精神分裂癥發病機制的幾種假說,接下來從遺傳學和表觀遺傳學兩個角度,重點介紹近年來精神分裂癥分子遺傳學研究方面取得的一些進展,最后一部分,討論一下精神分裂癥研究面臨的諸多挑戰以及對于未來研究的展望。


    在這張幻燈片上,我先向大家介紹幾位著名的精神分裂癥病人。左邊的是梵高,荷蘭著名畫家,后印象主義先驅,代表畫作有《星夜》《向日葵》等,他本人長期與精神分裂癥斗爭,出現有幻聽、抑郁、自殺傾向等精神分裂癥表現,左邊的這兩幅畫是他自殘割傷耳朵后的自畫像。右邊這位是草間彌生,日本當代著名的藝術家和作家,代表作有《無限鏡屋》、《南瓜》等。她本人自幼年就罹患精神分裂癥,經常出現幻聽、幻視、并有自殺傾向,其大多數的時間在精神療養院里休息、創作,游走于藝術家和精神病患者兩種身份之間,是一位自愿住進精神療養院的藝術家。下面這位是大名鼎鼎的約翰納什教授,美國著名的數學家經濟學家,因為博弈論方面的重要成就而獲得1994年諾貝爾經濟學獎。根據約翰納什的生平以及與精神分裂癥斗爭的經歷為基礎而創作的電影《美麗心靈》,也廣為人知。


    接下來我們切入正題,首先介紹一下精神分裂癥的定義。精神分裂癥,英文Schizophrenia, 為了避免污名化,臺灣香港將其改譯為思覺失調癥,在日本譯為統合失調癥。精神分裂癥,它是一種病因復雜的,以幻覺,幻想,情感失調及認知功能障礙為主要特征的慢性精神疾病。疾病本身具有較高的遺傳性,多起病于青壯年15-35歲之間,一般無意識障礙和明顯的智能障礙,病程多遷延,終生患病率約為1%,是全球范圍內的高致殘性疾病,嚴重影響患者本人的生活質量,也為家庭和社會造成沉重的精神心理壓力和經濟負擔。世界衛生組織將每年的5月24 日定為世界精神分裂癥日(WorldSchizophrenia Day)。


    根據美國精神病學會頒布的精神障礙診斷及統計手冊第五版DSM-5,確定精神分裂癥的關鍵特征有如下五個:包括有妄想,幻覺,思維言語紊亂,異常的運動行為,還有陰性癥狀。


    這張幻燈片介紹的是精神分裂癥的診斷標準,根據《精神障礙診斷及統計手冊》DSM-5上確定的,共有ABCDEF六項指標。A特征性癥狀:具有下列2項(或更多)癥狀,均應存在一月以上(如已經過有效治療,病期可較短),其中的一項,必須是第1到3項癥狀之一;B社交或職業功能不良;C病期至少持續6月以上;D排除分裂情感性及心境障礙;E排除精神物質或一般軀體情況;F與廣泛性發育障礙的關系,如有自閉癥或其他廣泛性發育障礙或別的兒童期起病的交流障礙的病史,除非出現明顯的妄想或幻覺至少1月,才可另加精神分裂癥的診斷。DSM-5 取消了精神分裂癥的亞型分類。


    關于精神分裂癥的發病機制有以下五種假說,包括多巴胺假說,血清素5-羥色胺假說,谷氨酸假說,g-氨基丁酸假說和免疫炎癥假說。


    接下來的幻燈片我們重點介紹一下,精神分裂癥分子遺傳學研究的一些最新進展,將從遺傳學和表觀遺傳學兩方面具體展開。


    目前研究表明,精神分裂癥是由遺傳因素和環境因素相互作用所導致的復雜性精神疾病。國內外關于精神分裂癥的家系調查,雙生子及寄養子研究均顯示遺傳因素在本病發生中期主導作用。分子遺傳學連鎖與關聯分析研究顯示,有多個與精神分裂癥發生相關的染色體位點,具體可參看左下角的染色體示意圖。目前我們已知的精神分裂癥致病風險基因包括,精神分裂癥1斷裂基因(DISC1),Dysbindin基因(DTNBP1),兒茶酚氧位甲基轉移酶基因(COMT),神經調節蛋白基因(NRG1,Neuregulin1), G蛋白信號調節基因(RGS4)及其他一些基因。


    大量的研究發現,這些精神分裂癥致病風險基因存在多種類型的變異,包括單核苷酸多態性SNP,拷貝數變異CNV, 單核苷酸變異SNV,以及插入和缺失突變,這些變異有些具有可遺傳性,也有很多是新發突變de novo mutation。下邊的柱狀圖是比較了在正常對照和精神分裂癥病人之間,多個精神分裂癥發病相關的染色體位點出現拷貝數變異的頻率百分比。


    精神分裂癥致病風險基因的基礎研究,包括細胞組織水平, 動物實驗水平顯示,這些基因產物在神經發育過程中發揮重要作用,包括細胞分裂增殖,遷移分化,神經分化,突觸形成,神經可塑性以及膠質細胞代謝,也進一步證實: 精神分裂癥是一種神經發育障礙性疾病。下面是關于DISC1和Dysbindin-1兩個經典的精神分裂癥致病風險基因研究工作的總結示意圖。DISC1基因位于1號染色體長臂1q42,Dysbindin-1基因位于6號染色體短臂6p22.3, 它們編碼的蛋白質,可以和多種蛋白質分子相互作用,在神經發育過程中發揮重要作用。


    2016年二月《自然》雜志發表的研究論文顯示,精神分裂癥與主要組織相容性復合體(MHC)密切相關,補體成分C4表達在神經元的胞體和突觸上,可以介導小膠質細胞參與的突觸修剪過程,這為精神分裂癥免疫炎癥假說提供了證據支持。今年年初意大利的研究小組,嘗試3種不同的成像系統, 結合電鏡以及光片熒光顯微鏡, 首次在大腦中觀察到了小膠質細胞“蠶食”突觸的動態視頻。這項研究發表在《自然通訊》上?!蹲匀弧冯s志也發表評論性文章,歡呼突觸修剪假說時代的到來。


    隨著測序技術的發展和生物信息學分析方法的改進,近年來開展了多個多中心大樣本的精神分裂癥測序研究。2013年十月《自然遺傳學》發表了瑞典人的精神分裂癥基因組相關分析, 鑒定出13個新的精神分裂癥風險基因位點。2014年七月《自然》雜志發表了精神疾病基因組協會(PsychiatricGenomics Consortium,PGC)的研究成果找到了108個精神分裂癥相關的基因位點,發現多個位點都涉及神經傳遞,尤其是多巴胺相關的神經傳遞。隨著被研究人群的數量不斷增加,新發現的相關遺傳位點的數量也在相應的增加。 2018年2月26日,《自然遺傳學》雜志發表了來自英國卡迪夫大學、美國哈佛大學等全球幾十家著名研究機構的重磅文章,在納入超過一萬名精神分裂癥患者(對照組24542人,精神分裂癥患者11260人)的大規模測序研究中,研究者們發現145個與精神分裂癥相關的基因位點,其中50個為新發現的基因相關位點,首次顯示常見的變異關聯信號在受到強烈選擇壓力的基因中高度富集。同時期,中科院昆明動物研究所羅雄劍課題組在《自然通訊》發表論文, 使用整合基因組方法確定精神分裂癥的候選致病基因, 研究顯示ALMS1,GLT8D1和CSNK2B這三種基因在精神分裂癥發病機制中的潛在作用。進一步研究顯示GLT8D1和CSNK2B敲低促進神經干細胞的增殖和抑制分化能力,并改變神經元的形態學和突觸傳遞。


    接下來的幻燈片,從表觀遺傳學角度,介紹近年來精神分裂癥分子遺傳學研究方面取得的一些進展. 首先介紹表觀遺傳學定義,在不改變DNA序列的前提下,通過某些機制選擇性調控基因轉錄蛋白表達, 引起可遺傳的基因表達或細胞表現型的變化,包括DNA甲基化, 組蛋白共價修飾, 染色質重塑,非編碼RNA等等。


    關于如何檢測DNA甲基化水平,左側我列舉了一些基于測序的DNA甲基化檢測方法,右邊顯示了幾種常用的檢測方法的流程圖,首先將基因組DNA片段化處理,再利用5甲基胞嘧啶抗體或者甲基化結合蛋白進行親和富集,或者是利用亞硫酸氫鹽處理后,胞嘧啶可以轉變尿嘧啶,而甲基化的胞嘧啶不發生變化,之后再用于高通量測序,進而比較DNA甲基化水平。


    這張幻燈片上表格總結了近年來,利用精神分裂癥病人不同區域的腦組織,利用表觀基因組相關分析的方法,研究DNA甲基化水平,發現了很多表觀遺傳學標記物呈現出明顯的組織特異性。


    這張幻燈片上表格總結了近年來精神分裂癥病人,利用淋巴細胞,外周血單個核細胞或者額葉皮質等不同樣本,檢測到的組蛋白修飾狀態的不同變化。


    最后一部分是,我們討論一下精神分裂癥研究面臨的諸多挑戰以及對于未來研究的展望。隨著測序技術的不斷發展,我們鑒定出越來越多的精神分裂癥相關風險基因,這些基因,其中很多又與其他的精神疾病存在大量的重合,如何解析這些風險基因就成為一個巨大的挑戰,分析他們在何時何處如何影響腦的發育和功能。再者,傳統的基因敲除敲入模型已經不能充分模擬風險因子的分子病理學,我們需要構建新的基于特定變異類型的細胞動物模型,現在CRISPR/CAS9基因組編輯技術可以部分的滿足研究的需要。再有就是,在細胞動物模型上,如何研究基因與環境的相互作用的機制,也變得越來越重要。


    在精神分裂癥DNA測序研究蓬勃開展的時候,同時也出現很多質疑的聲音,有的認為可能并不存在所謂的精神分裂癥基因,有的認為社會環境心理因素也影響精神分裂癥的發病過程,然而長期以來沒有得到重視,再有就是,精神分裂癥的新藥研發并沒有因為基礎研究的發展而出現重大突破。這些質疑的聲音,很值得我們基礎科研人員思考。


    在2017年,世界生物精神病學會聯盟WFSBP,發表了共識性論文,總結了當前精神分裂癥遺傳學研究的現狀,也承認在基因環境相互作用和表觀遺傳學研究方面仍然有缺失,并且指出將來精神分裂癥的研究要整合多種方法,包括基因組學,表觀基因組學,轉錄組學,蛋白質組學,代謝組學等,探究精神分裂癥的發病機制,指導新藥研發,從而實現精神分裂癥患者的個體化精準治療。


    在報告的最后,我要感謝大家的細心聆聽,如果有不當之處 ,敬請大家批評指正。再次感謝賽?;虼笾v堂全體同仁的通力協作,謝謝大家!最后,祝大家五一長假快樂!


    Part-3

    問答環節

    觀眾a:

    李軍老師您好,近幾年來,測序技術極大促進了精神分裂癥的基礎研究,我想問一下現在在分子診斷方面是否有比較成熟的生物標記物Biomarkers或者用于基因檢測的Panel?

    李軍老師:

    如何尋找比較可靠的生物標記物,對于精神分裂癥的提早預防提早治療,確實非常重要,這也是精神分裂癥基礎研究的一個熱點方向。在2010年發表過一篇論文,聲稱開發出了一個含有51個標記物的精神分裂癥的血液檢查。但是由于精神分裂癥病因的復雜性,目前并沒有在臨床廣泛應用。關于你所說的精神分裂癥基因檢測的Panel,目前還沒有針對的檢測服務項目。但是,在美國有基因檢測機構推出Mental Health Disorders基因檢測Panel,其中包含有多個精神分裂癥風險基因。具體可以參見下列示意表格。



    觀眾b:

    請問李老師,現在非編碼RNA在精神分裂癥研究中的進展如何?

    李軍老師:

    這位老師問的是非編碼RNA在精神分裂癥研究中的一些進展,這是一個非常好的問題。非編碼RNA的研究本身就是生物醫學研究的一個熱門方向,也是表觀遺傳學研究的一個重要的分支,尤其在研究腫瘤發病機制方面。非編碼RNA在神經系統發育過程也發揮重要的作用,如調節神經分化,突觸形成,突觸傳遞及突觸可塑性等等。由于時間和篇幅所限,在這里沒做介紹。如果您感興趣的話,我可以推薦您兩篇綜述,值得一讀。具體信息詳見下圖。




    觀眾c:

    感謝李老師的精彩報告,現在關于精神分裂癥的表觀遺傳學研究,DNA甲基化可以用測序的方法檢測,組蛋白的不同類型的修飾,也可以測序檢出嗎?還是說用其他的方法?

    李軍老師:

    您問了一個非常細致的技術問題,DNA甲基化可以用測序的方法檢測,但是組蛋白的不同類型的修飾,是不能用測序的方法檢出的。目前檢測組蛋白的不同修飾類型,主要還是應用特異性的抗體進行Western blot檢測,或者更精確的方法就是進行組蛋白的質譜分析。


    觀眾d:

    李老師您好,在講座中您提到將來要加強精神分裂癥在基因與環境相互作用方面的機制研究,不知道都用些什么研究方法???

    李軍老師:

    精神分裂癥的發生與多種社會環境心理因素相關,包括文化,職業和社會階層,移民,孕期饑餓,社會隔離及突發應激事件等等。我們可以開展這些特定人群的分子遺傳學檢測,包括遺傳學和表觀遺傳學等多個層面,應該可以發現更多的更具有特異性的基因突變位點。再有,對于已有的和新構建的精神分裂癥風險基因的敲除敲入動物模型,再外加特定環境因素后,比如,孕期饑餓,社會隔離或突發應激事件等,進一步觀察對于精神分裂癥發病的影響以及在分子遺傳學水平的變化。最近,歐洲精神分裂癥基因環境相互作用研究網絡(EU-GEI)發布了一個工作框架圖(見下圖),相關文章,很值得一讀。




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    請教下李老師,現在自閉癥的分子遺傳方面的研究現狀,謝謝!

    李軍老師:

    這位老師問的是自閉癥分子遺傳學方面的研究現狀。其實自閉癥作為一種神經精神系統疾病,與精神分裂癥的研究方法手段上比較相似。最近關于自閉癥測序方面有許多的文章發表。利用不同的高通量測序方法,對不同的人群,或者對不同組織以及不同細胞組分進行特定的NGS測序,包括WGS,WES或者其他的測序方法。具體內容可以點擊此處查看。


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