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    賽?;蚬_課《Rett綜合征》
    2021-07-28

    賽?;蚬_課《Rett綜合征》




    各位老師好,我是范珊珊。今天很榮幸和各位老師一起探討一下與Rett Syndrome相關的一些遺傳學知識。



    Rett綜合征最初是由奧地利的Andres Rett博士于1966首次報道,當時發現有22名兒童,均是女孩,表現出部分獲得性技能喪失,比如手部技能障礙和交流障礙,這種嚴重的神經系統發育異常性疾病,就以首次發現者的醫生名字命名,稱為Rett 綜合征(RS,RTT)。20年后,隨一份來自瑞典、葡萄牙和法國的35名受影響女孩的報道后廣為人知。


    Rett綜合征,主要累及女性,被認為是繼Down綜合征之后,影響女性智力發育的第二大重要原因。發病率為 1/10000~1/15000。

     


    女性RTT患者通常有正常的出生史和發育史。


    女性患者的RTT病情進展通常會表現4個階段:


    ?階段I,早期起病期,一般出生后6~18個月起病。這一階段的發育遲緩可能由于癥狀較模糊而被家長所忽視。但回顧性數據分析表明,這些兒童中的大多數在嬰兒早期有細微的行為差異。他們被描述為非常平靜,呼吸、哭聲微弱這一階段通常持續幾個月,但有些可持續一年以上。


    ?階段II,病情迅速進展期,通常在1歲~4歲之間??杀憩F為語言功能降低或者喪失,手的技能降低,且部分患兒存在單一模式手的刻板動作;坐和走的功能受限,自閉癥的行為,呼吸不規律,頭部發育落后等。


    階段III,病情穩定期,通常在2歲~10歲之間,表現為運動障礙,癲癇發作;行為有所改善(煩躁,哭緩解),警覺性,注意力,和溝通技巧有所改善。一些嚴重的女性患者可能會在該階段病逝。


    階段IV期,或晚期運動惡化階段,行動不便、肌肉無力、強直、痙攣,肌張力障礙??偟膩碚f,在該階段不會觀察到認知、溝通、或手部技能下降表現,但會常見進食障礙和體重增加困難。



    RTT患兒有許多臨床表型,且與其他綜合征有重疊的表型,給臨床診斷帶來了困難。診斷RTT主要依靠臨床表現。2001 年的診斷標準中: 含有 8 條必需標準、5 條排除標準和 8 條支持標準,以上標準都沒有準確描述必要條件之一———生后頭圍增長減速。因為不是每個典型的RTT患兒都有生后頭圍增長減速,但為了不漏診,2010 年的國際RTT臨床研究協會提出新的修訂版診斷標準,診斷標準將生后頭圍增長減速放置于所有診斷指標之前,強調有此表現就應該疑診RTT。2010 年的診斷標準中對支持標準不作要求,對診斷典型的RTT更簡單、確切。



    在RTT患者當中,有一個超級罪犯基因MECP2,在已診斷明確的的典型RTT女性患者當中,攜帶有MECP2基因點突變/小片段插入缺失突變的患者比例為80%左右,8%是由于該基因的部分或整個基因缺失,剩余部分可能是由于其他變異,比如CDKL5或FOXG1導致。


    非典型RTT患者該比例攜帶有MECP2基因點突變/小片段插入缺失突變的患者比例為40%左右,3%是由于該基因的部分或整個基因缺失導致。


    常見的突變類型包括:錯義突變、無義突變、移碼突變、插入/缺失、以及部分或整個基因的缺失。


     


    MECP2基因編碼X連鎖的甲基化CpG結合蛋白-2,是一種高豐度的染色質結合蛋白。MECP2不僅可以通過調節DNA甲基化途徑影響甲基化過程,還可以作為轉錄抑制因子調節基因轉錄,從而維持修飾神經元成熟。因此,如果MECP2基因產生突變導致其編碼的蛋白功能異常,可能對神經系統的生長和發育造成損害。


    該蛋白共有486個氨基酸,包含2個主要功能區:MBD和TRD。


    MBD區域,含有85個氨基酸,為蛋白質染色質定位所需 ,該突變可能改變蛋白的二級結構,導致MECP2蛋白與5-甲基胞嘧啶的結合能力下降。


    TRD功能區,由104個氨基酸組成,它與組蛋白脫乙?;负娃D錄因子SIN3A相互作發揮轉錄抑制作用。


    MECP2中已知的致病變異約有80-85%的變異位于MBD、TRD和C端末區。


    RettBASE是由澳大利亞的Westmead兒童醫院建立,網站中記錄了所有的和RTT疾病相關的所有基因的突變信息。


    據該網站記錄,目前已知的與RTT疾病相關的MECP2基因變異共有896項。



    為了探討中國RTT患者與MECP2這個基因的關系,2007年,國內的一篇報道對121名RTT患者進行了MECP2基因的測序分析,整體的實驗策略是先對121名患者的MECP2基因的2-4號外顯子區進行測序,如果沒有發現致病突變,則對1號外顯子進行測序分析。若仍為陰性結果,則使用MLPA的方法檢測MECP2基因的大片段缺失。


    分析結果顯示:


    在121名RTT患者當中,MECP2基因的總體檢出率是84.3%,其中典型RTT的MECP2的檢出率是87.9%,非典型RTT的檢出率是57.1%。


    在檢出的突變位點當中,T158M突變型最為常見,所占比例是15.7%,隨后是R168X (11.8%)。


    突變類型當中,錯義突變(43.1%)、無義突變(26.5%)、移碼突變(17.6%)。


    1號外顯子中檢出突變所占比例稀少,僅有0.9%。


    大片段缺失檢出率是10.5%,所有的缺失突變均出現在exon3、exon4或2者都有,表型嚴重程度和缺失的片段大小無相關性。



    不知道大家有沒有注意到一個問題,RTT患者為何累及的多為女性?



    這還是要從RTT患者當中的超級罪犯基因MECP2說起:


    MECP2基因位于X染色體Xq28區域,其對應的遺傳方式是屬于X連鎖顯性遺傳(XLD)。


    以前我們介紹過染色體的概念,每個人是由23對染色體組成,其中決定男女性別的主要是第23對性染色體,女性是XX,男性是XY。單基因遺傳病的遺傳方式,按照致病基因是位于常染色體還是性染色體,可以分成2大類:常染色體遺傳疾病,和性染色體連鎖遺傳病。


    其中性連鎖遺傳病就是由于性染色體上的基因所決定的性狀,在群體分布上存在明顯的性別差異。


    如果決定一種遺傳病的致病基因位于X染色體上,并隨X染色體在上下代之間傳遞,我們就稱之為X連鎖遺傳病。


    X連鎖顯性遺傳病的定義的就是等位基因之一突變,雜合狀態下即可發病。



    X連鎖顯性遺傳病的女性雜合子患者和正常男性婚配,類似于常染色體顯性遺傳,其將致病基因遺傳給兒子和女兒的概率均是50%。


    男性只有一條X染色體,其X染色體的等位基因不是成對存在的,在Y染色體上缺少相對應的等位基因,稱為半合子,其X染色體上的基因都可表現出相應的癥狀或疾病。X連鎖顯性遺傳病中的男性患者,其致病基因一定會傳給女兒,而不會傳給兒子,故女兒都將是患者,兒子全部正常。



    那么對于RTT疾病來說,為何報道的多為女性患者呢?


    原因一是對于X連鎖顯性遺傳病來說,女性有2條X染色體,其中任何一條X染色體上存在等位基因,就會發病,而男性只有一條X染色體,所以在生育率正常的情況下,家系中女性患者的數目要比男性患者多約一倍。


    原因二是男性RTT患者,表型嚴重,多于出生后即出現嚴重的新生兒腦病,并于短期內死亡。那么為何X連鎖顯性遺傳疾病中男性患者的病情會比女性嚴重呢?主要包括以下3點原因:


    由于群體中致病基因頻率很低,女性純合子的概率很小,臨床多見的女性一般都是患病雜合子;


    女性雜合子患者由于還存在一個正常的等位基因,在不完全顯性的情況下,病情比男性輕,且差異較大;


    女性患者由于X染色體的隨機失活,當帶有致病基因的X染色體失活時病情較輕,且常有變化。



    在罕見的幸存的男性,最常見的臨床表現是嚴重的新生兒發病腦病與畸形,異常音、不自主運動、嚴重的癲癇發作,呼吸異常。


    嚴重的新生兒腦病表型在女性RTT患者中很少見。


    但是也有特例, Clayton-Smith等的一篇報道顯示,男性RTT患者中,由于存在體細胞嵌合現象,導致即使攜帶了MECP2基因突變,也并沒有引起嚴重的疾病表型。


    體細胞嵌合現象也可以解釋一些其他的X染色體顯性遺傳疾病出現在男性患者當中,但是沒有引起致死的現象。



    典型女性RTT或非典型RTT患者,即使均攜帶MECP2的雜合突變,其臨床表型嚴重程度也各不相同,有些患者表型很輕,甚至不會出現,而有些則相當嚴重。


    原因就是女性中存在的X染色體隨機失活現象。


    女性的兩條X染色體在胚胎發育早期就有一條隨機失活,稱為X染色體失活或Lyon化;


    對于女性為雜合子突變的X連鎖顯性遺傳病來說,女性體內部分體細胞中帶有致病基因突變的X染色體失活,另一部分未攜帶致病基因突變的X染色體失活。而男性患者中不存在這種機制,若為半合子突變,在不考慮體細胞嵌合的情況下,全身體細胞均是突變型,因此病情會很重。所以在X連鎖顯性遺傳病中,女性雜合子患者的病癥往往比男性患者的較輕。


    但是由于X染色體失活是隨機發生的,不同的女性RTT患者中X染色體失活的比例不同,所以在臨床疾病表現程度上,會有輕重的區別。



    那么對于檢出MECP2基因突變的RTT患者,我們應如何進行遺傳咨詢呢?



    對于女性患者雙親來說:


    RTT臨床99%為散發病例,1%有明確家系,散發病例絕大部分為新生MECP2基因突變,也可能遺傳具有致病突變的生殖細胞嵌合體父親或母親,或遺傳自由于X染色體隨機失活而無或僅有輕度表現的攜帶者母親,由于嵌合體父或母親及攜帶者母親無或僅有輕度臨床表現,致使部分病例為臨床散發。


    如果已知女性由于X染色體隨機失活而無或僅有輕度表現的攜帶者母親,其后代攜帶MECP2致病突變的概率是50%。


    男性患者的雙親:男性患者的父親不會是攜帶者,母親可能是由于X染色體隨機失活而無或僅有輕度表現的攜帶者。


    所以對于先證者基因型明確的家庭來說,其父母雙親最好進行一下分子遺傳學的檢測。



    若先證者的雙親擬再生育,其生育健康小孩的概率也必須建立在先證者致病基因突變已明確,父母對應的基因位點也明確的基礎上進行。


    若檢出先證者母親是攜帶者,攜帶相同的MECP2基因突變,那么其將致病基因遺傳給后代的概率是50%。


    若雙親中均未攜帶相同的MECP2基因突變,那么可能出現以下2種情況:


    一是先證者為denovo突變,那么雙親再生育患病后代概率將會非常低;


    二是雙親中存在生殖細胞嵌合現象。



    所以對于這種情況下,應該也是臨床中遇見的比較多的情況,對于RTT患者的雙親來說,如果擬再生育,最好還是做一下產前檢測。


    2005年的一篇報道,顯示已生育一攜帶MECP2突變的患病女兒,但雙親未攜帶的情況下,其再生育出與先證者女孩攜有相同突變型的比例是1/9。



    那么如果RTT患者想孕育后代,其生健康寶寶的概率又是如何呢?


    只要是攜帶MECP2相關變異的RTT患者,將致病基因遺傳給后代的概率均是50%,即使典型RTT患者不能再生育。


    生育的攜帶者女孩,即使考慮到X染色體失活現象,患RTT疾病的概率仍是高風險。


    生育的攜帶者男孩,很可能就會出現嚴重的新生兒腦病,即使存活1年,也會患有嚴重的智力障礙。



    MECP2基因突變關聯疾病除RTT之外還包括:X連鎖隱性遺傳的新生兒腦病、X連鎖精神發育遲滯,以及遺傳模式較為復雜的自閉癥相關。


    與MECP2相關的X連鎖精神發育遲滯,女性患者的臨床表型可能表現從輕度到重度智力殘疾與躁狂抑郁精神病。受影響的男性通常有嚴重的智力障礙。


    RTT患者,尤其是患者的臨床表型中不存在小頭畸形,抽搐或脊柱側后凸畸形的患者,臨床上可能被診斷為自閉癥,但是MECP2基因并不能算是引起自閉癥的主要基因。


    如果男性患兒中出現了嚴重的新生兒腦病,或是重癥肌無力,或存在X連鎖智力障礙的家族史,則應該考慮MECP2基因突變相關的疾病。



    女性典型RTT患者當中,如果未檢測到MECP2基因突變,在出生后6個月內出現癲癇發作,則可能攜帶有CDKL5基因突變。CDKL5最初是在伴有早期癲癇發作癥狀的RTT患者當中發現,在RTT-like患者當中,所占比例不是很高?,F在普遍認為,CDKL5基因突變多與伴有早期癲癇發作和認知障礙的女性患者,以及早發難治性癲癇伴有嚴重智力障礙的男性患者中相關。


    現已報道的與RTT疾病相關的CDKL5基因變異,據Rettbase數據庫記載,也已有255項。


    FOXG1,14q12,主要是在在發育遲緩出現之前會有短期的正常時期,隨后出現嚴重的智力障礙,發育遲緩,出生后畸形,癲癇發作,運動障礙和肌張力低下等癥狀。這個基因呢是位于常染色體中,屬于常染色體顯性遺傳,其對應的遺傳模式和MECP2基因不同,男性,女性患者均會出現。所以對于存在這種基因突變的RTT患者,其對應的RTT表型在男性、女性中的分布以及遺傳咨詢均和以上所說的不同。這也體現了單基因遺傳病的復雜情況。



    現在已知的與RTT疾病關聯的基因共有3個,分別是MECP2、CDKL5和FOXG1,但是臨床中仍然有一部分RTT患者沒有在這3個基因中發現致病突變,那么會不會存在新的RTT致病基因,我們還沒有發現的可能呢?最新的一篇報道給了我們新的提示:



    這是2016年發表在Hum Genet(5.138)雜志上的一篇文章,這篇文章對未檢測到已知MECP2, CDKL5 、FOXG1致病基因突變,但臨床表型存在刻板的手部動作,頭小畸形,和12個月的年齡后發病的22個臨床中懷疑是RTT疾病的家系進行了全外顯子組測序。


    共在14個家系中發現了致病基因突變,其中5個家系患者攜帶已知神經系統關聯的致病基因,包括與早期嬰兒癲癇腦病相關的HCN1基因,Dravet綜合征相關的SCN1A基因等;


    其他17個攜帶有以前未證明和神經系統疾病關聯的致病基因突變,例如錨蛋白(Ankyrin)(一類富含錨蛋白重復序列功能域的蛋白);CHRNA5(神經元的乙酰膽堿受體α5亞單位)。


    為了證明這些非神經系統關聯疾病基因,表型和基因型的相關性,從這些基因中挑選了6個存在缺失突變的基因在線蟲中進行了功能驗證,由于RTT疾病多伴有運動障礙,實驗中觀察了線蟲的運動和神經系統表型,結果發現,這些基因多可以引起線蟲的運動功能缺陷。


    所以WES仍是分析這些比較特殊病例的一個強有力的分析工具,而新的疾病關聯基因的發現和證實,確實也是需要一個嚴謹而漫長的過程。



    總之,對于RTT疾病來說,MECP2基因仍是我們仍需重點關注的超級罪犯基因,在對于RTT患者選用的檢測方式中,如果從患者的經濟利益考慮,我們最優推薦,針對MECP2基因進行2,3,4的外顯子測序檢測點突變和小插入缺失,再加上使用MLPA的檢測方式進行大片段的檢測。


    但是這種情況下,若存在CDKL5 、FOXG1基因突變的RTT患者,就會漏檢。


    所以如果患者的經濟條件允許,又比較著急的情況下,我們還是會推薦全外顯子組測序+MLPA的組合檢測方式,這樣,RTT患者在分子診斷層面漏檢的幾率將會非常低。而且現在全外的測序成本越來越低,若臨床中懷疑該疾病,但是沒有確診,患者的經濟條件又允許的情況下,WES+MLPA將會是一個性價比最優的組合。



    以上就是RTT疾病中的遺傳學特征,及相應的遺傳咨詢和檢測方式選擇。感謝各位老師在百忙之中抽出時間收聽我們這次課程。下面我們進入提問環節,各位老師有任何相關問題,都歡迎您在群內提出,我們共同進行交流。





    現場提問



    1.如果針對MECP2基因進行一代測序+MLPA,這種方式的檢出率大概是多少?

     

    答:針對MECP2基因進行2,3,4的外顯子測序檢測點突變和小插入缺失,再加上使用MLPA的檢測方式進行大片段的檢測。那么根據已有的統計顯示,該種檢測方式的檢出率約是:(~)80%+(~)10%。


    2.現在RTT疾病中基因型和表型之間有對應關系嗎?


    答:目前已有的研究其實有挺多,但是一直沒有一個相符的結果。有報道說,即使攜帶相同的基因突變,可能由于X染色體失活的機制,在表型上也是會有很大的差別。但是又有報道說,攜帶錯義突變的患者表型會比無義突變的患者表型輕。


    3.使用全外顯發現新基因的那篇文章中,在RS疾病中發現的與神經系統不相關的那些基因都是和什么疾病相關的?


    答:BTBD9—不安腿綜合征,ATP8B1--家族性肝內膽汁淤積癥。其他的好多基因,在OMIM數據庫中還沒有與已知疾病的報道,但是好多基因都與神經元生物學和功能相關,如神經元的乙酰膽堿受體亞單位CHRNA5,神經元電壓門控性鈣通道CACNA1等。




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